質(zhì)子泵抑制劑與維持性血液透析患者感染的相關(guān)性研究

楊仲煌 賈李躍 王牡丹 朱 源 董芍芍

浙江省溫州市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，浙江溫州 325000

維持性血液透析（hemodialysis，HD）患者是消化道出血的高危人群，其原因包括長(zhǎng)期使用抗凝劑，預(yù)防或治療心腦血管疾病使用抗血小板藥物及本身存在消化道病變等。質(zhì)子泵抑制劑作為防治消化道出血、消化性潰瘍等消化道疾病的常用藥物之一，在血液透析患者中使用非常普遍。目前越來(lái)越多的研究證據(jù)表明，質(zhì)子泵抑制劑治療慢性腎臟病長(zhǎng)出現(xiàn)許多不良反應(yīng)，如增加骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，引起低鎂血癥，增加心血管事件概率等。另外，除上述不良反應(yīng)外，國(guó)外有報(bào)道發(fā)現(xiàn)質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）可導(dǎo)致維持性血液透析患者肺部感染風(fēng)險(xiǎn)增加，目前關(guān)于此方面的報(bào)道較少。本研究旨在探討HD 患者長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑是否增加感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2014 年1 月至2021 年12 月于浙江省溫州市人民醫(yī)院腎內(nèi)科進(jìn)行維持性血液透析的患者，根據(jù)有無(wú)使用質(zhì)子泵抑制劑分為研究組（PPI 使用組，=87）與對(duì)照組（未使用PPI 組，=87）。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18 歲；②每周透析至少3 次，每次透析3.5h以上，透析齡1 個(gè)月以上；③研究組規(guī)律使用質(zhì)子泵抑制劑3 個(gè)月以上；④研究期間感染事件定義為需住院的嚴(yán)重細(xì)菌性感染，包括肺部感染、嚴(yán)重腸道感染、導(dǎo)管相關(guān)性感染、軟組織感染、泌尿道感染等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑者；②影響免疫系統(tǒng)的疾病，如艾滋病、白血病、粒細(xì)胞減少癥者；③有既往頑固性感染病史；④慢性肝病者。本研究所有患者均知情同意并簽署知情同意書，并獲得浙江省溫州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)2020–274）。

1.2 研究方法

（1）資料收集：收集患者的一般資料，包括性別、年齡、透析齡、血液透析導(dǎo)管比例、是否患糖尿病及合并感染情況；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括兩組入組時(shí)以及3 個(gè)月后血紅蛋白、白蛋白、血磷、甲狀旁腺素、甘油三酯、膽固醇、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。

（2）用藥方法：PPI 主要使用奧美拉唑腸溶膠囊（浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991118，規(guī)格：20mg×14 粒），每日1 次，每次30mg，餐后服用。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及感染的發(fā)生率，及研究組使用PPI 治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化，并應(yīng)用多因素Logistic 回歸分析驗(yàn)證PPI 與感染的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

共有174 例患者納入本研究，其中男性109 例，女性65 例，平均年齡（64.40±10.69）歲。伴有糖尿病77 例，伴有高血壓病161 例。全部患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組與對(duì)照組，每組各87 例，兩組患者在性別、合并糖尿病、透析齡、經(jīng)血液透析導(dǎo)管比例方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），具有可比性。研究組年齡大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05），詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[n（%），]

2.2 兩組患者各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

兩組患者血紅蛋白、白蛋白、血磷、甲狀旁腺素、甘油三酯、總膽固醇、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），詳見表2。

表2 兩組患者各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（）

2.3 兩組感染事件比較

研究組發(fā)生感染事件共41 例，其中呼吸道感染19 例，血液透析導(dǎo)管感染6 例，敗血癥4 例，腸道感染3 例，膽道感染2 例，尿路感染2 例，肛周膿腫1 例，軟組織感染4 例。對(duì)照組發(fā)生感染事件19例，呼吸道感染11 例，血液透析導(dǎo)管感染2 例，敗血癥1 例，軟組織感染3 例，尿路感染2 例，研究組感染發(fā)生率（47.13%）大于對(duì)照組（21.84%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=9.958，<0.001）。

2.4 維持性血液透析患者感染事件的多因素Logistic回歸分析

進(jìn)一步采用Logistic 多因素回歸分析，篩選調(diào)整混雜因素，選擇感染事件作因變量，年齡、PPI 使用情況、合并糖尿病、白蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白作自變量，結(jié)果顯示，年齡、血紅蛋白、PPI 使用與感染發(fā)生呈正相關(guān)，而透析齡、糖尿病、白蛋白與感染發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)，提示使用PPI是感染事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（χ=8.859，=0.003），見表3。

表3 維持性血液透析患者感染事件的多因素Logistic 回歸分析

2.5 研究組使用PPI 治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較

研究組患者用藥前后白蛋白、血磷、甲狀旁腺素、甘油三酯、總膽固醇比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），血紅蛋白較用藥前升高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較用藥前降低（<0.05），見表4。

表4 研究組使用PPI 治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較（）

3 討論

維持性血液透析患者是各種感染的高危人群，有研究發(fā)現(xiàn)感染是血液透析患者住院及死亡的第二大原因，占透析患者住院總數(shù)近1/4，與透析患者年齡偏大、免疫機(jī)能減退、院內(nèi)交叉感染等有關(guān)，感染風(fēng)險(xiǎn)的增加是否與藥物有關(guān)目前尚無(wú)定論。Lambert等的Meta 分析發(fā)現(xiàn)使用質(zhì)子泵抑制劑能增加患者感染社區(qū)獲得性肺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

質(zhì)子泵抑制劑是一種制酸劑，通過HK–ATP酶起到抑制胃酸分泌的作用，目前被廣泛應(yīng)用于伴有胃酸反流異常、消化性潰瘍、消化道出血等高風(fēng)險(xiǎn)的透析患者，短期應(yīng)用尚未發(fā)現(xiàn)明顯臨床不良反應(yīng)，但長(zhǎng)期使用可能會(huì)出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，如骨折、肺部感染、低鎂血癥、腹腔感染、急性間質(zhì)性腎炎、腎功能損傷等。其中PPI 引起感染的報(bào)道目前較少，許多研究均發(fā)現(xiàn)質(zhì)子泵抑制劑的長(zhǎng)期使用導(dǎo)致肺部感染風(fēng)險(xiǎn)增加。幾項(xiàng)研究選定的人群均為腎功能正?；颊撸瑢?duì)于終末期腎臟病患者使用質(zhì)子泵抑制劑的相關(guān)報(bào)道多集中于腹膜透析患者，多項(xiàng)研究顯示質(zhì)子泵抑制劑增加腹膜透析患者發(fā)生腹膜炎的風(fēng)險(xiǎn)。目前對(duì)于血液透析患者使用PPI 是否增加感染風(fēng)險(xiǎn)報(bào)道較少。本研究總共入選174 例患者，其中87 例長(zhǎng)期使用PPI，用藥3 個(gè)月以上，通過統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)使用組PPI感染發(fā)生率較未使用PPI組高，其中，發(fā)生的感染事件主要為肺部感染，此也與目前多數(shù)研究的研究結(jié)論一致，其次為血液透析導(dǎo)管感染、敗血癥、腸道感染、軟組織感染、膽道感染。

目前對(duì)于PPI 導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制尚不十分明確。陳學(xué)波等的報(bào)道認(rèn)為質(zhì)子泵抑制劑會(huì)增加肺部感染發(fā)生的機(jī)會(huì)，其一可能由于質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌，從而導(dǎo)致胃液pH 值上升，引起細(xì)菌胃內(nèi)繁殖增多，進(jìn)而移位進(jìn)入呼吸道，引起呼吸道感染。也有國(guó)外學(xué)者認(rèn)為PPI 可直接影響呼吸道的微環(huán)境，致病菌群更容易生長(zhǎng)而導(dǎo)致感染。本研究中PPI使用組中有腸道感染3例，無(wú)不潔飲食病史，考慮可能與質(zhì)子泵抑制劑引起胃酸分泌降低，胃腸道pH 值升高，胃酸黏膜屏障功能受損，導(dǎo)致致病菌繁殖有關(guān)，國(guó)外較多報(bào)道為艱難梭菌引起的腸道感染。但本研究中相關(guān)培養(yǎng)中未發(fā)現(xiàn)艱難梭菌生長(zhǎng)，考慮其他腸道致病菌具有同樣發(fā)病機(jī)制。PPI 使用可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞功能下降，部分患者出現(xiàn)粒細(xì)胞減少，引起患者機(jī)體抵抗殺傷細(xì)菌的防御功能下降，從而更容易引起各種感染。質(zhì)子泵抑制劑引起白細(xì)胞和粒細(xì)胞減少、功能下降的發(fā)病機(jī)制，據(jù)推測(cè)可能為：①質(zhì)子泵抑制進(jìn)入體內(nèi)，可行成半抗原或全抗原抗體復(fù)合物，從而激活免疫系統(tǒng)，影響粒細(xì)胞的分化、成熟；②質(zhì)子泵抑制劑有潛在骨髓抑制作用，可以影響粒系細(xì)胞的成熟。徐靜研究發(fā)現(xiàn)1 例透析患者在使用奧美拉唑后出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏。張婷等的一篇系統(tǒng)性回顧研究總結(jié)分析了103 篇使用奧美拉唑治療的相關(guān)報(bào)道，發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)達(dá)26.97%，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少。本研究發(fā)現(xiàn)質(zhì)子泵抑制劑組用藥后白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較用藥前下降，與上述研究結(jié)論一致。許多研究顯示，質(zhì)子泵抑制劑影響患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，質(zhì)子泵抑制劑具有抑制胃酸分泌的作用，部分靠胃酸激活的消化酶如胃蛋白酶分泌受到影響，而導(dǎo)致維生素、鐵、微量元素等的吸收下降，引起營(yíng)養(yǎng)不良，而營(yíng)養(yǎng)不良是影響透析患者預(yù)后的獨(dú)立因素，營(yíng)養(yǎng)不良的透析患者更容易發(fā)生感染。本研究發(fā)現(xiàn)：研究組使用質(zhì)子泵抑制劑3 個(gè)月后血紅蛋白反而較用藥前有升高，考慮原因可能有：①部分患者使用質(zhì)子泵抑制劑后消化道疾病病情改善；②影響貧血混雜因素較多，如促紅細(xì)胞生成素、鐵劑使用、微炎癥狀態(tài)等，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)用藥后血白蛋白、血脂等營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)無(wú)明顯變化，考慮與質(zhì)子泵抑制劑使用時(shí)間短，尚未導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下降有關(guān)。

綜上所述，長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑可能會(huì)改變血液透析患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境，降低營(yíng)養(yǎng)水平及免疫力，且易發(fā)生感染。臨床醫(yī)生在選擇使用質(zhì)子泵抑制劑時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，減少不必要使用。本研究為回顧性病例對(duì)照研究，由于樣本量小，對(duì)于質(zhì)子泵抑制劑導(dǎo)致感染發(fā)生率增高的相關(guān)機(jī)制闡述仍不透徹，仍需大樣本前瞻性研究及相關(guān)基礎(chǔ)研究進(jìn)一步證實(shí)。