中重度梗阻性黃疸患者脂代謝特點及小而密低密度脂蛋白膽固醇在疾病中的意義

魏點點 李洪春

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗科，江蘇徐州 221002

梗阻性黃疸（obstuctive jaundice，OJ）又稱外科黃疸，目前是肝膽外科常見病之一，以中老年患者居多，且病因以惡性腫瘤居多，而惡性梗阻目前已躍居首位，臨床表現(xiàn)為黃疸、皮膚瘙癢、尿色深、陶土樣便等。梗阻性黃疸有良惡性梗阻之分，良性梗阻主要包括結(jié)石、息肉等，而惡性梗阻性黃疸常見疾病包括：膽管癌、胰腺癌、肝癌、膽囊癌等，見于疾病晚期，病死率極高。OJ 可引起機體各器官功能損害，其中以肝臟損害最嚴(yán)重。實驗室檢測可得谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、γ–谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（glutamyl transferase，GGT）、血清膽紅素（bilirubin，BIL）、膽汁酸（total bile acid，TBA）升高。梗阻性黃疸常存在不同程度的脂代謝紊亂，表現(xiàn)為膽固醇及甘油三酯水平升高，高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL–C）與低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL–C）極低。一般情況下，機體約70%的膽固醇存在于低密度脂蛋白中，因此，（LDL–C+HDL–C）/TC<70%提示血脂代謝異常，而這種現(xiàn)象存在于大部分梗阻性黃疸患者中，同時研究發(fā)現(xiàn)部分梗阻性黃疸患者sdLDL–C 檢測濃度極高，不排除膽紅素干擾情況，但這種情況的發(fā)生很大一部分源于梗阻性黃疸患者體內(nèi)合成的一種新的脂蛋白X。目前對于酶蛋白（lipoprotein X，Lp–X）知之較少，對于梗阻性黃疸患者異常的血脂實驗室指標(biāo)可以推斷Lp–X 的存在。

小而密低密度脂蛋白（small densed low–density lipoprotein，sdLDL）是目前血脂異常診療中的常規(guī)檢測項目之一，目前被認(rèn)為是冠心病的獨立危險性因素。而部分OJ 患者sdLDL–C 濃度極高，冠心病的發(fā)病率并無升高趨勢，可能是由于Lp–X 通過防止低密度脂蛋白氧化來降低低密度脂蛋白膽固醇的致動脈粥樣硬化性，表明Lp–X 能夠保護內(nèi)皮細胞的完整性。本研究通過觀察梗阻性黃疸患者異常的脂代謝特點及sdLDL–C 的異常水平來側(cè)面反應(yīng)Lp–X 的存在，并通過這些異常現(xiàn)象作為反映該疾病嚴(yán)重程度及治療效果的評價標(biāo)準(zhǔn)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2021 年4 至7 月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的110 例OJ 患者作為研究對象，入選標(biāo)準(zhǔn)：①總膽紅素>171μmol/L，且直接膽紅素/總膽紅素>50%確診。②經(jīng)腹部CT、彩超、MRI、磁共振胰膽管造影等證實肝內(nèi)或肝外膽道阻塞，排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他難治性疾病者。110 例患者中男性70 例，女性40例，年齡36～80 歲。將110 例OJ 患者分為sdLDL–C異常增高組[sdLDL–C>LDL–C 且明顯高于正常范圍（正常情況下sdLDL–C0.05），具有可比性。本研究通過徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，并取得患者知情同意。

1.2 方法

所有標(biāo)本均遵循規(guī)范操作流程采集，當(dāng)日質(zhì)控顯示均為在控狀態(tài)。研究對象均在檢查前10h 及以上禁食禁飲，次日采集肘部靜脈血4～5ml 于含有分離膠–促凝劑的管中，用Allegra X–15R Centrifuge 離心機離心，4000r/min 離心10min，然后2h 內(nèi)于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗科的羅氏Cobas 8000 c 701全自動生化分析儀（德國羅氏公司）系統(tǒng)上完成血脂及膽紅素檢測。其中膽紅素[（直接膽紅素（total bilirubin，TBiL）、間接膽紅素（indirect bilirubin，DBiL）]的檢測采用重氮法、TC、TG 采用酶法單試劑一點終點法；高密度脂蛋白膽固醇（high density liptein cholesterol，HDL–C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density liptein cholesterol，LDL–C）檢測采用勻相直接兩點終點法；載脂蛋白A（lapolipoprotein A1，ApoA1），載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）檢測采用免疫透射比濁法；sdLDL–C 檢測采用酶循環(huán)法。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 各組血脂指標(biāo)比較

55 例患者sdLDL–C 異常增高，占患者總數(shù)的50%。病例組II 患者TC、TG、ApoB、sdLDL–C 均高于對照組和病例組I（<0.05），而HDL–C、LDL–C、（HDL–C+LDL–C）/TC、ApoA1 均低于病例組I及對照組（<0.01），見表1。

表1 各組血脂指標(biāo)比較M（P25，P75）

2.2 各組血清膽紅素濃度比較

病例組II 患者血清膽紅素水平明顯高于病例組I，說明伴有sdLDL–C 異常增高的梗阻性黃疸患者梗阻程度更高，見表2。病例組II 發(fā)病時間更長，且住院時間短，出院好轉(zhuǎn)率更高，見表3。

表2 各組血清膽紅素濃度比較[M（P25，P75）]

表3 兩組患者的臨床觀察指標(biāo)比較[n（%），]

3 討論

正常機體內(nèi)膽固醇主要集中在HDL-C 和LDL-C中。本研究中，雖然TC、TG 水平顯著升高，但LDL–C和HDL–C 水平卻同時明顯降低，伴隨sdLDL–C 水平增高，其原因可能為長期的膽道梗阻膽汁淤積，膽汁逆流入血，導(dǎo)致血漿膽固醇急劇升高，并出現(xiàn)異常的Lp–X，造成不同程度的脂代謝紊亂。

本研究顯示，梗阻性黃疸伴sdLDL–C 異常增高患者血液中TC、TG、ApoB、sdLDL–C 含量均顯著高于病例組I及對照組（<0.01），而LDL–C、HDL–C、ApoA1、（HDL–C+LDL–C）/TC 均顯著低于病例組I及對照組（<0.01），與此同時出現(xiàn)LDL–C 與ApoB水平變化的不一致現(xiàn)象（通常情況下二者變化趨勢是一致的）。病例組II 患者梗阻程度更重，梗阻時間更長，可見梗阻性黃疸伴sdLDL–C 異常增高患者較未見sdLDL–C 異常增高者梗阻程度梗阻深，梗阻時間更長，進一步說明了長期的膽道梗阻加重OJ 的血脂代謝紊亂。長期梗阻者得不到解除，患者肝臟持續(xù)淤膽，膽汁反流入血形成Lp–X，造成患者脂代謝紊亂及營養(yǎng)障礙，影響患者預(yù)后，且該血脂紊亂規(guī)律預(yù)示著惡性梗阻性黃疸的概率較高。因此，當(dāng)臨床發(fā)現(xiàn)此類脂代謝紊亂伴隨肝功能嚴(yán)重異常的情況時，應(yīng)及早實施減黃手術(shù)，通暢膽道，減輕患者痛苦。好轉(zhuǎn)率可能與患者為提高生活質(zhì)量多選擇姑息性手術(shù)有關(guān)，且本研究例數(shù)較少，不足以說明sdLDL–C 異常增高者預(yù)后較好，因此，sdLDL–C 的升高預(yù)示患者梗阻時間長，梗阻程度重，亟需手術(shù)解除梗阻，且為惡性梗阻的概率更高，臨床上也可以跟蹤檢測OJ 患者sdLDL–C 水平判斷減黃手術(shù)后膽道通暢與否。

然而梗阻性黃疸患者體內(nèi)膽固醇及sdLDL–C 的濃度極高，其冠心病的發(fā)病率無增高，考慮也可能與Lp–X 有關(guān)。Lp–X 是一種經(jīng)常在膽汁淤積癥中發(fā)現(xiàn)的異常低密度脂蛋白，它被認(rèn)為是膽汁淤積癥中診斷最敏感和特異的生化指標(biāo)。Lp–X 對膽汁淤積癥的診斷具有很高的預(yù)測價值，研究表明，（HDL–C+LDL–C）/TC 降低間接反映Lp–X 的存在。研究報道，Lp–X 確實可以導(dǎo)致高膽固醇血癥。對于Lp–X 的檢測，實驗室制備的凝膠顯示具有γ 極遷移性的脂蛋白的存在。由于Lp–X 的異質(zhì)性，在伴有膽汁淤積的嚴(yán)重高膽固醇血癥中，電泳和生化試驗之間的任何差異均引起對Lp–X 疾病的懷疑。鑒別由LDL-C 升高還是Lp–X 的存在引起的嚴(yán)重高膽固醇血癥很重要，因為它可能會影響治療方法。目前降脂藥作用效果較差，Lp–X 可以通過血漿交換和選擇性安全有效地去除，從而改善臨床癥狀，也有研究表明肝移植后患者Lp–X 可迅速正常化。