瞬時彈性成像在2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病中的應(yīng)用研究

陳曉曉 高建松

杭州市西溪醫(yī)院特檢科，浙江杭州 310023

非酒精性脂肪性肝病（non–alcoholic fatty live disease，NAFLD）是目前臨床最常見的肝臟疾病,其中有65%～87%的2 型（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者患有NAFLD，可能是NAFLD 與代謝綜合征發(fā)病機制密切相關(guān)所致。因此，對NAFLD的早期評估可以對T2DM 高危人群進行篩查。

現(xiàn)階段NAFLD 的評估“金標(biāo)準(zhǔn)”仍然是穿刺病理，但肝活檢的有創(chuàng)性限制了其臨床常規(guī)篩查。近年超聲瞬時彈性成像技術(shù)（transient elastography，TE）和血清學(xué)生物已廣泛用于評估肝臟疾病，尤其TE 測定中脂肪衰減參數(shù)（controlled attenuation parameter，CAP）和肝臟硬度（liver stiffness measurement，LSM）參數(shù)由于其具有無創(chuàng)、簡便、快速、易于操作、可重復(fù)性、安全性和耐受性好的特點，目前已被多個國家用于NAFLD 患者臨床評估的重要手段。因此，本研究旨在了解CAP 及LSM 與血清學(xué)生物標(biāo)志物的相關(guān)性，以便于探討TE 技術(shù)在T2DM 患者中的臨床應(yīng)用價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2018 年4 月至2021 年8 月在杭州市西溪醫(yī)院診斷為T2DM 患者共54 例，T2DM 的診斷符合1999 年WHO 及國際糖尿病聯(lián)盟（International diabetes federation，IDF）制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。54 例T2DM 患者中36 例確診為NAFLD，NAFLD 診斷符合2010 年《非酒精性脂肪性肝病診療指南》標(biāo)準(zhǔn)。超聲診斷彌漫性脂肪肝至少符合以下判定標(biāo)準(zhǔn)中的兩項：①肝臟有彌漫性的回聲增強；②肝臟內(nèi)管道結(jié)構(gòu)不清；③肝區(qū)遠場超聲束回聲衰減。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18 歲；②大量飲酒病史（男性每周乙醇攝入量超過140g，女性超過70g）的患者；③病毒、自身免疫、藥物、遺傳代謝及毒物等引起的慢性肝病患者；④正在妊娠及哺乳者；⑤肝臟占位性病變者；⑥嚴重的心、肝、腎衰竭者；⑦糖尿病急性并發(fā)癥及感染發(fā)熱者。本研究經(jīng)杭州市西溪醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：LKTZ–2019–76），且獲得患者知情同意。

1.2 生化指標(biāo)測定

留取受試者空腹（隔夜禁食8～10h）靜脈血，采血后將血標(biāo)本立即送至醫(yī)院檢驗科，檢測肝腎功能、血脂等。總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL–C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL–C）、肌酐及甘油三酯（triglyceride，TG）等血脂采用酶化學(xué)法測定；谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma–glutamyl transpeptidase，GGT）及谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）等指標(biāo)采用酶速率法測定；上述指標(biāo)均采用東芝TBA–120RF全自動生化分析儀。

1.3 肝臟脂肪變性及硬度檢測

使用海斯凱爾的Fibrotouch 機型進行TE 檢查，由對臨床數(shù)據(jù)不知情的經(jīng)驗豐富的醫(yī)師進行測量，受檢者空腹，暴露上腹部，取仰臥位，醫(yī)師位于患者右側(cè)，操作中要保持儀器的探頭與受試者肋間隙（7、8、9 肋）表面垂直，選擇完位置后開始測量并獲得CAP 及LSM 數(shù)值，成功檢測10 次，最終結(jié)果以所有10 次有效測量結(jié)果的中位數(shù)來表示。對于有效TE 測量，當(dāng)成功率≥60%且四分位數(shù)間距（inter quartile range，）/中位數(shù)，即/≤30%時，其結(jié)果認為可靠有效。

1.4 TE 技術(shù)指標(biāo)與生化指標(biāo)分析

對T2DM 組與T2DM 合并NAFLD 組的各項指標(biāo)進行比較分析，同時基于TE 技術(shù)指標(biāo)與各項生化指標(biāo)進行相關(guān)性分析，最終使用Logistic 回歸分析T2DM 合并NAFLD 的獨立危險因素，并使用工作特性曲線評估各獨立危險因素的診斷效能。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 各組研究對象一般資料比較分析

T2DM 組與T2DM 合并NAFLD 組的CAP、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和甘油三酯比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（<0.05）。性別、年齡、脂肪衰減值、谷酰轉(zhuǎn)肽酶、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、肌酐和總膽固醇比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05），詳見表1。

表1 各組研究對象一般資料比較分析[n（%）,]

2.2 瞬時彈性成像指標(biāo)與各生化指標(biāo)相關(guān)性分析

CAP 與谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶均有相關(guān)性（=0.379、0.369，<0.05）。LSM 與谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯及肌酐均有相關(guān)性（=0.599、0.540、0.309、–0.271，<0.05），其余均無相關(guān)性（>0.05），詳見表2。

表2 瞬時彈性成像指標(biāo)與各生化指標(biāo)相關(guān)性分析

2.3 T2DM 合并NAFLD 的獨立危險因素分析

多因素Logistic 回歸分析顯示CAP 和谷丙轉(zhuǎn)氨酶是T2DM 合并NAFLD 發(fā)生的獨立危險因素，詳見表3。工作特性曲線分析顯示CAP 閾值水平為268時對T2DM 合并NAFLD 組的診斷效能為0.829，特異性為0.889，敏感度為0.889，谷丙轉(zhuǎn)氨酶閾值水平為40 時對T2DM 合并NAFLD 的診斷效能為0.772，特異性為0887，敏感度為0.611。CAP 聯(lián)合谷丙轉(zhuǎn)氨酶的識別閾值水平為0.549 時對T2DM 合并NAFLD 的診斷效能為0.944，特異性為0.833，敏感度為0.889。

表3 2 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的Logistic 回歸分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示，CAP 和ALT 可作為識別T2DM合并NAFLD 的獨立危險因素，尤其兩者的聯(lián)合應(yīng)用具有更好的評估效能，這也間接驗證了其他研究的結(jié)果，即通過超聲檢查或肝酶升高診斷的NAFLD可預(yù)測T2DM 風(fēng)險增加。事實上本研究結(jié)果還顯示，CAP 與ALT 之間的相關(guān)性，說明二者在肝脂肪變性形成過程中存在著相交互的作用，也進一步說明了TE 技術(shù)在T2DM 受試者中篩查NAFLD 的可行性。

已有研究顯示對NAFLD 患者隨訪7 年后，發(fā)現(xiàn)T2DM 風(fēng)險增加與GGT、ALT 和AST 水平呈正相關(guān)。而本研究結(jié)果也一部分證實了以上結(jié)論，在T2DM 合并NAFLD 組中，GGT、ALT 及AST的指數(shù)水平均要高于非NAFLD 組，同時基于TE技術(shù)的CAP 值也顯示與ALT 及AST 呈正相關(guān)，但與ALT 相關(guān)性高于AST 的相關(guān)性，可能也是由于AST 對肝臟的特異性沒有ALT 高導(dǎo)致，且前瞻性縱向研究的Meta 分析也發(fā)現(xiàn)ALT 而不是AST 會增加T2DM 的風(fēng)險性。此外，本研究也顯示了ALT、AST 及TG 是T2DM 合并NALFD 的獨立預(yù)測因子，這也部分與Lallukka等的研究結(jié)果相似，既支持ALT 是獨立預(yù)測因子，但并沒有納入其他的預(yù)測因子，可能是由于亞洲人種與歐美人種在體型上的差異導(dǎo)致，由于超聲TE 檢查難以用于肥胖受試者，它可能對檢測體型較小的亞洲受試者更敏感，因此，對于肥胖患者來說可能會影響疾病風(fēng)險的評估。

本研究還基于肝酶和TE 技術(shù)的定量指標(biāo)進行了多因素Logistic 回歸分析，最終只有CAP 和ALT納入了預(yù)測模型中，可能由于LSW 測量的不穩(wěn)定性導(dǎo)致合并NAFLD 與非NAFLD 的測量值并不是差異太大。事實上，已有研究顯示LSM 值相對不可靠，特別是在肥胖患者中由于代謝綜合征導(dǎo)致的肝臟受累。此外，本研究顯示的CAP 聯(lián)合ALT 的診斷效能達到0.944，明顯高于已有研究報道的0.65 的診斷效能。但也需要關(guān)注的是其研究只是納入了單純NAFLD 患者，而本研究則主要是針對T2DM 合并NAFLD 患者，從篩查范圍來看本研究結(jié)果可能更適合特定疾病。此外，基于單純的CAP 評估NAFLD其特異性和敏感度均達到了0.889，與王倩等研究結(jié)果顯示的0.856 的敏感度和0.892 的特異性基本一致，再次證實了TE 技術(shù)在評估T2DM 合并NAFLD中的臨床價值。

本研究還有一定局限性，首先，本研究作為一種概念性研究其病例量較少限制了其推廣，但未來將進行前瞻性研究以驗證其研究結(jié)果。其次，本研究沒有進行肝活檢以確認肝臟疾病狀態(tài)，雖然肝活檢是診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但有越來越多證據(jù)表明TE 測量技術(shù)是可靠的，并且與同期肝活檢評估結(jié)果相關(guān)。本研究沒有對肥胖患者進行有效評估，事實上，在肥胖受試者中，TE 技術(shù)檢測失敗率很高，因為探頭和肝臟之間較厚的皮下脂肪減弱了剪切波的傳播，因此，本研究結(jié)果可能無法推廣應(yīng)用于肥胖患者。

總之，本研究證實超聲TE 技術(shù)作為一種非侵入性評估T2DM 合并NAFLD 的方法具有較高的臨床應(yīng)用價值，尤其結(jié)合ALT 可提高其診斷效能，應(yīng)作為臨床醫(yī)師篩查T2DM 患者的常規(guī)手段。