二甲雙胍聯(lián)合“三短一長(zhǎng)”胰島素干預(yù)模式對(duì)GDM的治療效果

蔡玨瑾，沈娟娟，哈麗亞·哈力木別克，吐松古·艾買(mǎi)爾，董宜

(新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院產(chǎn)科，新疆 烏魯木齊830002)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)指的是妊娠期間首次出現(xiàn)糖代謝紊亂確診的糖尿病，可影響胎兒的正常生長(zhǎng)發(fā)育，引起早產(chǎn)、新生兒畸形、羊水過(guò)多甚至死胎等不良妊娠結(jié)局，近年來(lái)發(fā)病率逐漸升高[1]?！叭L(zhǎng)一短”胰島素干預(yù)模式是臨床上治療糖尿病的主要方式之一，可以比較平穩(wěn)地控制患者血糖。二甲雙胍是近年來(lái)是臨床上廣泛應(yīng)用的一種雙胍類(lèi)口服降糖藥，可以有效減少治療中的胰島素用量。GDM的發(fā)生與氧化應(yīng)激反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān)，而糖基化終產(chǎn)物受體(advanced glycation end products，AGEs)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)、血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)是反映機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)和血管內(nèi)皮損傷程度的重要標(biāo)志物[2-4]?；诖耍疚闹荚谔骄慷纂p胍聯(lián)合“三長(zhǎng)一短”胰島素干預(yù)模式在GDM患者治療中的臨床效果及其對(duì)AGEs、GSH-Px、VCMA-1水平和妊娠結(jié)局的影響，為GDM的治療提供理論依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

選取2017年5月至2018年4月于我院收治的70例GDM患者為研究對(duì)象，并通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表的方式將其分為對(duì)照組和觀察組，每組35例。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為GDM且具有二甲雙胍應(yīng)用指征：非藥物治療控制血糖不理想，胰島素為一線治療的選擇，如果患者不能使用胰島素或胰島素應(yīng)用減量需使用二甲雙胍(二甲雙胍應(yīng)在孕中晚期使用，不得在孕早期使用)；②其他方式控制血糖無(wú)明顯效果，需采用藥物進(jìn)行控制者；③單胎，孕周在17～30周之間；④具有良好的依從性和配合度，能遵醫(yī)囑用藥；⑤自愿參與并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)研究中所用二甲雙胍等藥物過(guò)敏或不耐受；②合并代謝系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾??；③合并肝腎功能異常、心腦功能障礙；④同時(shí)存在其他妊娠期并發(fā)癥。

1.2治療方法

所有患者均通過(guò)常規(guī)飲食控制、運(yùn)動(dòng)等措施控制血糖，同時(shí)予以藥物治療，直至胎兒分娩。給予對(duì)照組患者“三長(zhǎng)一短”胰島素干預(yù)模式治療，具體方式為：早、中、晚餐前均給予患者門(mén)冬胰島素注射液(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20150073，生產(chǎn)企業(yè)：Novo Alle，DK-2880 Bagsvaerd，規(guī)格：3mL/300IU)皮下注射，睡前給予患者地特胰島素注射液[批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20140107，生產(chǎn)企業(yè)：諾和諾德(中國(guó))制藥有限公司，規(guī)格：3mL/300IU]皮下注射。給予觀察組患者胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療，其中胰島素用法用量同對(duì)照組，二甲雙胍腸溶片(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H52020960，生產(chǎn)企業(yè)：貴州天安藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.25g*100片)口服，2片/次，2次/d。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)

①生化指標(biāo)：分別于治療前、治療后(分娩前)取空腹肘靜脈血，3 500r/min離心20min，取上層血清，采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定餐后2小時(shí)血糖(2 hours postprandial blood glucose，2hPG)、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)，采用全自動(dòng)糖化分析儀測(cè)定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbAlc)，采用免疫發(fā)光法測(cè)定空腹胰島素。此外，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)患者AGEs、GSH-Px及VCAM-1水平。②妊娠結(jié)局：比較兩組治療后發(fā)生產(chǎn)后出血、羊水過(guò)多、早產(chǎn)、新生兒低血糖、新生兒窒息等不良妊娠結(jié)局的情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組患者基本特征的比較

兩組患者在年齡、孕前BMI、孕周、孕次和孕產(chǎn)狀況方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基本特征的比較

2.2兩組患者血糖控制水平的比較

血糖水平比較的重復(fù)測(cè)量方差分析顯示：①觀察組與對(duì)照組患者2hPG、FBG、HbAlc指標(biāo)水平的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組別值分別是32.196、32.738、17.565，P<0.05)；②兩組患者治療后2hPG、FBG、HbAlc水平均較治療前明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間值分別是144.074、248.614、222.520，P<0.05)；③2hPG和FBG的組別與時(shí)間存在交互作用(F交互值分別是11.221、27.006，P<0.05)，說(shuō)明觀察組治療前后2hPG和FBG的下降幅度與對(duì)照組不同，觀察組的降血糖效果更明顯，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后的血糖水平比較

2.3兩組患者血清氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)水平的比較

氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)比較的重復(fù)測(cè)量方差分析顯示：①觀察組與對(duì)照組患者AGEs、GSH-Px和VCAM-1指標(biāo)水平的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組別值分別是9.730、32.698、83.009，P<0.05)；②兩組患者治療后AGEs和 VCAM-1水平較治療前降低，GSH-Px較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間值分別是58.591、229.965、796.857，P<0.05)；③AGEs、GSH-Px和VCAM-1的組別與時(shí)間存在交互作用(F交互值分別是9.539、27.485、66.286，P<0.05)，說(shuō)明觀察組治療前后各指標(biāo)的變化幅度與對(duì)照組不同，觀察組的抗氧化應(yīng)激效果更明顯，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)的比較

2.4兩組患者妊娠結(jié)局的比較

觀察組患者發(fā)生新生兒低血糖和早產(chǎn)的比例低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為6.915、5.714，P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者妊娠結(jié)局的比較[n(%)]

3討論

3.1胰島素和二甲雙胍治療GDM的必要性

GDM會(huì)使孕婦的機(jī)體能量代謝受到嚴(yán)重影響，從而威脅到孕婦和胎兒的健康和安全，臨床上治療GDM患者的原則為安全、平穩(wěn)、有效地控制其血糖水平[5]。胰島素長(zhǎng)期以來(lái)一直是我國(guó)治療糖尿病的主要藥物，具有較為有效控制血糖的治療效果，且因其良好的安全性被批準(zhǔn)為我國(guó)治療GDM的唯一藥物。二甲雙胍是近年來(lái)是臨床上廣泛應(yīng)用的一種雙胍類(lèi)口服降糖藥，可以有效減少治療中胰島素用量。有研究顯示，采用二甲雙胍配合胰島素治療可以促進(jìn)周?chē)M織對(duì)葡萄糖的利用和吸收，從而進(jìn)一步提高GDM患者療效[6-7]。

3.2胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療GDM的有效性和安全性

以往臨床上對(duì)于胰島素的給藥模式進(jìn)行了較多嘗試，其中“三長(zhǎng)一短”模式與人體內(nèi)胰島素的分泌情況較為類(lèi)似，具有快速且有效調(diào)節(jié)血糖的治療效果，同時(shí)對(duì)于維持血糖夜間平衡、降低GDM相關(guān)并發(fā)癥具有重要意義。本研究聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍和“三長(zhǎng)一短”胰島素模式對(duì)GDM患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示觀察組的血糖控制效果和部分不良妊娠結(jié)局發(fā)生率均明顯優(yōu)于對(duì)照組，表明聯(lián)合用藥的方式對(duì)GDM患者的療效更為明顯，在控制血糖、改善妊娠結(jié)局方面均具有較理想的效果。門(mén)冬胰島素和地特胰島素分別是被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的可以在GDM治療中應(yīng)用的短效胰島素類(lèi)似物和基礎(chǔ)長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物，二者聯(lián)合使用可以快速改善患者的高血糖情況，減少由血糖負(fù)荷引發(fā)的不良反應(yīng)及高血糖對(duì)胰島β細(xì)胞的損傷[8]。二甲雙胍作為口服降糖藥物，作用過(guò)程比較溫和，可通過(guò)提高組織對(duì)胰島素的敏感性、抑制糖異生而達(dá)到降糖效果，具有較好的順應(yīng)性和安全性，適用于孕婦[9]。二甲雙胍與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同作用，提高治療效果[10]。

3.3胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療GDM可減輕氧化應(yīng)激和血管內(nèi)皮損傷

臨床實(shí)踐和研究顯示，遺傳因素、血管內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)代謝異常等都是導(dǎo)致GDM發(fā)生的危險(xiǎn)因素，其中血管內(nèi)皮損傷會(huì)引發(fā)胎盤(pán)低灌注進(jìn)而導(dǎo)致胎兒死亡[11-12]。氧化應(yīng)激是導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷的一個(gè)重要原因，在缺氧情況下，機(jī)體的高活性分子自由基異常增多，自由基清除能力減弱，影響血管內(nèi)皮功能，致使胎盤(pán)血管受損，最終導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局[13]。另一方面，氧化應(yīng)激還可增強(qiáng)非糖基化反應(yīng)，激活糖基化終產(chǎn)物和受體結(jié)合的信號(hào)通路，加劇氧化應(yīng)激程度，促使炎性反應(yīng)發(fā)生[14]。有研究表明，氧化應(yīng)激反應(yīng)與胎兒缺陷結(jié)局密切相關(guān)，減輕氧化應(yīng)激對(duì)妊娠結(jié)局的改善起著關(guān)鍵作用[15]。有學(xué)者通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以對(duì)NADHP氧化酶和糖基化終產(chǎn)物的生成發(fā)揮抑制作用，還可以對(duì)腺苷酸活化蛋白激酶的生成發(fā)揮促進(jìn)作用，從而有效減少活性氧化自由基，達(dá)到減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)的效果[16]。AGEs、GSH-Px、VCAM-1是反映機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)和血管內(nèi)皮損傷程度的重要標(biāo)志物：AGEs可通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路而增強(qiáng)氧化應(yīng)激，GSH-Px則通過(guò)清除機(jī)體氧自由基減輕氧化應(yīng)激[3]，VCAM-1通過(guò)炎癥反應(yīng)影響血管內(nèi)皮功能[4]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組孕婦的VCAM-1、AGEs水平降低、GSH-Px水平升高，但觀察組的指標(biāo)水平變化幅度較對(duì)照組更大，說(shuō)明二甲雙胍與胰島素聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于GDM患者血管內(nèi)皮損傷和氧化應(yīng)激的改善效果更為明顯，二者可發(fā)揮協(xié)同作用。

綜上所述，在“三長(zhǎng)一短”胰島素干預(yù)模式的基礎(chǔ)上應(yīng)用二甲雙胍對(duì)GDM患者進(jìn)行治療，可以有效緩解患者氧化應(yīng)激反應(yīng)及血管內(nèi)皮損傷，改善患者血糖水平和妊娠結(jié)局，在GDM患者臨床治療中的應(yīng)用效果較為理想。