蔡玨瑾,沈娟娟,哈麗亞·哈力木別克,吐松古·艾買爾,董宜
(新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院產(chǎn)科,新疆 烏魯木齊830002)
妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)指的是妊娠期間首次出現(xiàn)糖代謝紊亂確診的糖尿病,可影響胎兒的正常生長發(fā)育,引起早產(chǎn)、新生兒畸形、羊水過多甚至死胎等不良妊娠結(jié)局,近年來發(fā)病率逐漸升高[1]。“三長一短”胰島素干預(yù)模式是臨床上治療糖尿病的主要方式之一,可以比較平穩(wěn)地控制患者血糖。二甲雙胍是近年來是臨床上廣泛應(yīng)用的一種雙胍類口服降糖藥,可以有效減少治療中的胰島素用量。GDM的發(fā)生與氧化應(yīng)激反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān),而糖基化終產(chǎn)物受體(advanced glycation end products,AGEs)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)、血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)是反映機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)和血管內(nèi)皮損傷程度的重要標(biāo)志物[2-4]?;诖耍疚闹荚谔骄慷纂p胍聯(lián)合“三長一短”胰島素干預(yù)模式在GDM患者治療中的臨床效果及其對AGEs、GSH-Px、VCMA-1水平和妊娠結(jié)局的影響,為GDM的治療提供理論依據(jù)。
選取2017年5月至2018年4月于我院收治的70例GDM患者為研究對象,并通過隨機(jī)數(shù)字表的方式將其分為對照組和觀察組,每組35例。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn):①確診為GDM且具有二甲雙胍應(yīng)用指征:非藥物治療控制血糖不理想,胰島素為一線治療的選擇,如果患者不能使用胰島素或胰島素應(yīng)用減量需使用二甲雙胍(二甲雙胍應(yīng)在孕中晚期使用,不得在孕早期使用);②其他方式控制血糖無明顯效果,需采用藥物進(jìn)行控制者;③單胎,孕周在17~30周之間;④具有良好的依從性和配合度,能遵醫(yī)囑用藥;⑤自愿參與并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①對研究中所用二甲雙胍等藥物過敏或不耐受;②合并代謝系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾??;③合并肝腎功能異常、心腦功能障礙;④同時存在其他妊娠期并發(fā)癥。
所有患者均通過常規(guī)飲食控制、運動等措施控制血糖,同時予以藥物治療,直至胎兒分娩。給予對照組患者“三長一短”胰島素干預(yù)模式治療,具體方式為:早、中、晚餐前均給予患者門冬胰島素注射液(批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字J20150073,生產(chǎn)企業(yè):Novo Alle,DK-2880 Bagsvaerd,規(guī)格:3mL/300IU)皮下注射,睡前給予患者地特胰島素注射液[批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字J20140107,生產(chǎn)企業(yè):諾和諾德(中國)制藥有限公司,規(guī)格:3mL/300IU]皮下注射。給予觀察組患者胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療,其中胰島素用法用量同對照組,二甲雙胍腸溶片(批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H52020960,生產(chǎn)企業(yè):貴州天安藥業(yè)股份有限公司,規(guī)格:0.25g*100片)口服,2片/次,2次/d。
①生化指標(biāo):分別于治療前、治療后(分娩前)取空腹肘靜脈血,3 500r/min離心20min,取上層血清,采用全自動生化分析儀測定餐后2小時血糖(2 hours postprandial blood glucose,2hPG)、空腹血糖(fasting blood glucose,F(xiàn)BG),采用全自動糖化分析儀測定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbAlc),采用免疫發(fā)光法測定空腹胰島素。此外,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測患者AGEs、GSH-Px及VCAM-1水平。②妊娠結(jié)局:比較兩組治療后發(fā)生產(chǎn)后出血、羊水過多、早產(chǎn)、新生兒低血糖、新生兒窒息等不良妊娠結(jié)局的情況。
兩組患者在年齡、孕前BMI、孕周、孕次和孕產(chǎn)狀況方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。
表1 兩組患者基本特征的比較
血糖水平比較的重復(fù)測量方差分析顯示:①觀察組與對照組患者2hPG、FBG、HbAlc指標(biāo)水平的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F組別值分別是32.196、32.738、17.565,P<0.05);②兩組患者治療后2hPG、FBG、HbAlc水平均較治療前明顯降低,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間值分別是144.074、248.614、222.520,P<0.05);③2hPG和FBG的組別與時間存在交互作用(F交互值分別是11.221、27.006,P<0.05),說明觀察組治療前后2hPG和FBG的下降幅度與對照組不同,觀察組的降血糖效果更明顯,見表2。
表2 兩組患者治療前后的血糖水平比較
氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)比較的重復(fù)測量方差分析顯示:①觀察組與對照組患者AGEs、GSH-Px和VCAM-1指標(biāo)水平的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F組別值分別是9.730、32.698、83.009,P<0.05);②兩組患者治療后AGEs和 VCAM-1水平較治療前降低,GSH-Px較治療前升高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間值分別是58.591、229.965、796.857,P<0.05);③AGEs、GSH-Px和VCAM-1的組別與時間存在交互作用(F交互值分別是9.539、27.485、66.286,P<0.05),說明觀察組治療前后各指標(biāo)的變化幅度與對照組不同,觀察組的抗氧化應(yīng)激效果更明顯,見表3。
表3 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)的比較
觀察組患者發(fā)生新生兒低血糖和早產(chǎn)的比例低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為6.915、5.714,P<0.05),見表4。
表4 兩組患者妊娠結(jié)局的比較[n(%)]
GDM會使孕婦的機(jī)體能量代謝受到嚴(yán)重影響,從而威脅到孕婦和胎兒的健康和安全,臨床上治療GDM患者的原則為安全、平穩(wěn)、有效地控制其血糖水平[5]。胰島素長期以來一直是我國治療糖尿病的主要藥物,具有較為有效控制血糖的治療效果,且因其良好的安全性被批準(zhǔn)為我國治療GDM的唯一藥物。二甲雙胍是近年來是臨床上廣泛應(yīng)用的一種雙胍類口服降糖藥,可以有效減少治療中胰島素用量。有研究顯示,采用二甲雙胍配合胰島素治療可以促進(jìn)周圍組織對葡萄糖的利用和吸收,從而進(jìn)一步提高GDM患者療效[6-7]。
以往臨床上對于胰島素的給藥模式進(jìn)行了較多嘗試,其中“三長一短”模式與人體內(nèi)胰島素的分泌情況較為類似,具有快速且有效調(diào)節(jié)血糖的治療效果,同時對于維持血糖夜間平衡、降低GDM相關(guān)并發(fā)癥具有重要意義。本研究聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍和“三長一短”胰島素模式對GDM患者進(jìn)行治療,結(jié)果顯示觀察組的血糖控制效果和部分不良妊娠結(jié)局發(fā)生率均明顯優(yōu)于對照組,表明聯(lián)合用藥的方式對GDM患者的療效更為明顯,在控制血糖、改善妊娠結(jié)局方面均具有較理想的效果。門冬胰島素和地特胰島素分別是被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的可以在GDM治療中應(yīng)用的短效胰島素類似物和基礎(chǔ)長效胰島素類似物,二者聯(lián)合使用可以快速改善患者的高血糖情況,減少由血糖負(fù)荷引發(fā)的不良反應(yīng)及高血糖對胰島β細(xì)胞的損傷[8]。二甲雙胍作為口服降糖藥物,作用過程比較溫和,可通過提高組織對胰島素的敏感性、抑制糖異生而達(dá)到降糖效果,具有較好的順應(yīng)性和安全性,適用于孕婦[9]。二甲雙胍與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同作用,提高治療效果[10]。
臨床實踐和研究顯示,遺傳因素、血管內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)代謝異常等都是導(dǎo)致GDM發(fā)生的危險因素,其中血管內(nèi)皮損傷會引發(fā)胎盤低灌注進(jìn)而導(dǎo)致胎兒死亡[11-12]。氧化應(yīng)激是導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷的一個重要原因,在缺氧情況下,機(jī)體的高活性分子自由基異常增多,自由基清除能力減弱,影響血管內(nèi)皮功能,致使胎盤血管受損,最終導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局[13]。另一方面,氧化應(yīng)激還可增強(qiáng)非糖基化反應(yīng),激活糖基化終產(chǎn)物和受體結(jié)合的信號通路,加劇氧化應(yīng)激程度,促使炎性反應(yīng)發(fā)生[14]。有研究表明,氧化應(yīng)激反應(yīng)與胎兒缺陷結(jié)局密切相關(guān),減輕氧化應(yīng)激對妊娠結(jié)局的改善起著關(guān)鍵作用[15]。有學(xué)者通過動物實驗發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以對NADHP氧化酶和糖基化終產(chǎn)物的生成發(fā)揮抑制作用,還可以對腺苷酸活化蛋白激酶的生成發(fā)揮促進(jìn)作用,從而有效減少活性氧化自由基,達(dá)到減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)的效果[16]。AGEs、GSH-Px、VCAM-1是反映機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)和血管內(nèi)皮損傷程度的重要標(biāo)志物:AGEs可通過激活細(xì)胞內(nèi)信號通路而增強(qiáng)氧化應(yīng)激,GSH-Px則通過清除機(jī)體氧自由基減輕氧化應(yīng)激[3],VCAM-1通過炎癥反應(yīng)影響血管內(nèi)皮功能[4]。本研究結(jié)果顯示,治療后兩組孕婦的VCAM-1、AGEs水平降低、GSH-Px水平升高,但觀察組的指標(biāo)水平變化幅度較對照組更大,說明二甲雙胍與胰島素聯(lián)合應(yīng)用對于GDM患者血管內(nèi)皮損傷和氧化應(yīng)激的改善效果更為明顯,二者可發(fā)揮協(xié)同作用。
綜上所述,在“三長一短”胰島素干預(yù)模式的基礎(chǔ)上應(yīng)用二甲雙胍對GDM患者進(jìn)行治療,可以有效緩解患者氧化應(yīng)激反應(yīng)及血管內(nèi)皮損傷,改善患者血糖水平和妊娠結(jié)局,在GDM患者臨床治療中的應(yīng)用效果較為理想。