腎損傷患者高尿酸血癥關聯糖脂代謝的橫斷面研究)

張偉東 朱博文 李 陽 宋娜娜 方 藝 趙 栓

高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)是體內尿酸生成增多或腎臟排泄尿酸減少所致的嘌呤代謝紊亂性疾病。中國社區(qū)人群HUA患病率逐年快速升高，截至2017年已達到18.4%[1]。HUA與高血壓、腎臟病、心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)、高脂血癥、胰島素抵抗密切相關，且各疾病之間相互促進，加速惡化，嚴重影響了疾病預后和患者生活質量[2-3]。據估計，70%的HUA由腎臟排泄障礙所致，且腎損傷常伴隨血尿酸(serum uric acid，sUA)水平的升高[4-7]。因此，在腎損傷患者中評估糖脂代謝與HUA的關聯可以有效監(jiān)測該人群的疾病進展和預后。中國健康與營養(yǎng)調查(China Health and Nutrition Survey, CHNS)是一項正在進行的全國性隊列研究，旨在探討國家和地方政府的健康、營養(yǎng)和計劃生育等政策對居民健康生活的影響[8]。CHNS始于1989年，在1991-2015年共計完成9次隨訪。本研究提取2009年CHNS數據庫納入的社區(qū)腎損傷患者資料，探究該人群糖脂代謝與HUA的相關性，旨在為延緩腎損傷患者的疾病進展提供有效干預策略。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為橫斷面研究，研究對象來源于CHNS數據庫2009年調查的社區(qū)人群資料[8]。排除標準：①年齡<18歲或>75歲；②妊娠期女性；③sUA檢測前3 d內高蛋白飲食(3 d內平均蛋白質攝入量>110 g/d)；④血生物化學指標缺失；⑤估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)>60 mL/(min·1.73 m2)。最終篩選并納入研究對象707例，提取其人口、行為學、體格檢查、血生物化學指標等信息，根據數據庫賦予的ID號進行人群匹配與合并，分為HUA組與非HUA組。

1.2 觀察指標 CHNS數據庫于2009年采集≥7歲研究對象的空腹血液樣本12 mL，血液采集前3 d內研究對象保持正常生活模式，共收集血液生物標志物26項，詳見網站http:∥www.cpc.unc. edu。本研究摘錄的血液生物標志物如下：sUA、血肌酐(serum creatinine, sCr)、載脂蛋白α(Apoα)、載脂蛋白β(Apoβ)、TG、HDL-C、LDL-C、TC、脂蛋白A(LipoA)、血糖和HbA1c。

1.3 主要變量定義 根據CKD-EPI公式計算eGFR[9]。腎損傷定義為eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)。HUA定義為男性sUA≥7 mg/dL或女性sUA≥6 mg/dL。BMI分類為瘦弱(<18.5 kg/m2)、標準(18.5～23.9 kg/m2)、超重(24.0～27.9 kg/m2)和肥胖(≥28.0 kg/m2)。

2 結 果

2.1 兩組一般特征及糖脂代謝指標的比較 707例腎損傷患者中，HUA患病率為37.1%(262例)。HUA組男性占42.7%(112/262), 顯著高于非HUA組的34.4%(153/445，P=0.027)。HUA組eGFR顯著低于非HUA組(P<0.001)。HUA組受教育程度較高、存在代謝綜合征、BMI較高、血脂紊亂的患者比例，以及舒張壓水平和蛋白質攝入量均顯著高于非HUA組(P值均<0.05)。見表1。HUA組Apoβ、TG、TC及血糖水平均顯著高于非HUA組(P值均<0.05)，HDL-C水平顯著低于非HUA組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者的一般特征比較

表2 兩組糖脂代謝指標的比較

2.2 HUA與糖脂代謝指標的相關性分析 單因素logistic回歸模型分析顯示，sUA與Apoβ (OR=2.79，95%CI為1.61～4.82)、TG(OR=1.01，95%CI為1.00～1.01)和TC(OR=2.55，95%CI為1.18～5.50)水平均呈正相關(P值均<0.05)，與HDL-C(OR=0.97，95%CI為0.96～0.98)水平呈負相關(P<0.05)。模型2和3進一步控制混雜因素后，Apoβ、TG 、TC和HDL-C與sUA的關聯程度(即OR值)基本一致，血糖僅在多因素logistic模型中與sUA呈微弱的正相關(OR=1.01，95%CI為1.00～1.01)。見表3。在將sUA作為連續(xù)性變量與糖脂代謝的相關性分析中，sUA與Apoβ(r=0.17)、TG(r=0.31)、TC(r=0.12)和血糖(r=0.08)均呈正相關(P值均<0.05)，與HDL-C呈負相關(r=-0.24，P<0.05)。見表4。

表3 糖脂代謝指標與HUA的logistic回歸分析

表4 糖脂代謝指標與sUA的相關性分析

2.3 糖脂代謝指標與代謝綜合征組分的相關性分析 校正年齡、性別、飲酒和吸煙因素后，Apoβ、TG、TC和血糖與BMI、腰圍、臀圍、腰臀比、收縮壓及舒張壓的關聯程度呈多樣性。其中，HDL-C與BMI、腰圍、臀圍、腰臀比呈獨立負相關(P值均<0.05)。TG與BMI、腰圍、臀圍、腰臀比、收縮壓、舒張壓均呈獨立正相關，且與BMI的關聯程度最高(r=0.27，P<0.001)，而TC僅與舒張壓呈獨立正相關(r=0.10，P=0.017)。見表5。

表5 糖脂代謝指標與代謝綜合征組分的相關性分析

3 討 論

當前HUA已成為全球重要的公共衛(wèi)生問題。除外由HUA引起的痛風和關節(jié)損害的顯性臨床表現，HUA還會引發(fā)血管內皮損傷和腎臟慢性損害，促進胰島素抵抗，增加糖尿病、代謝綜合征、高血壓、冠心病和腦卒中等的發(fā)生風險[10-13]。HUA通常先于代謝性疾病發(fā)生[14]，因此，可將sUA作為全面評估心血管疾病的危險因素。在本研究的腎損傷患者中，Apoβ、TG、TC、血糖和HDL-C等糖脂代謝指標與HUA發(fā)生具有獨立相關性。調整傳統(tǒng)CVD風險因素后，上述指標與HUA的關聯趨勢穩(wěn)定，提示sUA水平對糖脂代謝存在獨立預測作用。

一項為期6年的人群隨訪研究[15]顯示，TG可獨立預測HUA的發(fā)生，并呈線性遞增趨勢，且兩者交互增加心血管事件和腎損傷的發(fā)生風險。此外，針對中國人群的研究發(fā)現TC與HUA在女性人群中呈獨立正相關[16]。一項中國人群大型隊列研究[17]結果顯示，TG/HDL-C比值與HUA發(fā)生風險呈正相關，且在女性和正常體重人群中具有顯著性關聯?；跉W美人群的研究[18]結果顯示，Apoβ水平升高可增加HUA人群痛風的發(fā)生風險(風險比為5.6)。值得注意的是，僅在多因素模型中血糖與HUA發(fā)生的關聯顯著。而HbA1c作為受干擾因素較少的指標，與sUA均無統(tǒng)計學關聯[19]，提示血糖與sUA的調節(jié)機制可能受年齡、性別和生活方式等風險因素的影響。研究[20-21]發(fā)現，腎功能正常人群中血糖水平與sUA水平存在生物學關聯，但本研究尚未明確兩者的關系，未來仍需大樣本隊列研究進一步確認。

在本研究中，腎損傷患者HUA的患病率為37.1%，低于一項國內醫(yī)院腎損傷患者HUA的患病率(52.0%)[22]。一項隨訪5年的研究[23]發(fā)現，高水平sUA增加日本社區(qū)人群LDL-C水平升高的風險，本研究未發(fā)現該關聯，可能的原因為LDL-C易受生活方式和其他脂肪細胞異常的影響[24]。雖然，Apoβ是LDL-C的主要結構蛋白，本研究中腎損傷患者的Apoβ水平與sUA水平的關聯性更為密切。此外，已有研究[25]提出，Apoβ是比LDL-C更穩(wěn)定的CVD風險預測參數，進一步驗證了本研究結論。

前期研究[26]提示，脂代謝標志物可以通過游離脂肪酸代謝降低腎小球濾過率，導致尿酸排泄障礙，同時胰島素抵抗刺激腎臟對尿酸鹽的重吸收，進一步促進sUA水平升高。此外，游離或結晶狀態(tài)的尿酸鹽都能誘導肝臟脂肪積累和葡萄糖產生，誘導脂肪組織介導的炎癥失衡，引起亞臨床炎癥反應和胰島素抵抗[27-28]，進一步促進腎損傷的發(fā)生、發(fā)展[29]。本研究中，糖脂代謝分別與BMI、腰臀圍、血壓等代謝綜合征指標呈不同程度關聯，結合前期研究結果，本課題組推測中國社區(qū)腎損傷患者的Apoβ、TG、TC、血糖和HDL-C水平與HUA水平相互調控，可能直接參與代謝綜合征的發(fā)生、發(fā)展，促進腎臟等靶器官的損傷。

前期研究中的對象多聚焦于住院患者，受用藥、腎臟替代治療和飲食等院內因素影響，結果僅能代表住院腎損傷人群。本研究樣本覆蓋中國9個省份或自治區(qū)(遼寧、江蘇、山東、河南、湖北、湖南、廣西、貴州和黑龍江)，樣本量大、代表性強、糖脂代謝相關指標完善，結果能夠外推至腎損傷程度輕[本研究平均eGFR為(52.0±8.4) mL/(min·1.73 m2)]的多數社區(qū)人群。本研究尚存在局限性：①無因果推斷，本研究為橫斷面研究，結果僅提示糖脂代謝指標與HUA的關聯，但尚不能明確Apoβ、TG、TC和HDL-C是HUA的預測因子或僅為生物學標志物，且糖脂代謝的動態(tài)變化無法捕捉。②雖然已調整年齡、性別、血壓、腰臀比、BMI、飲酒和吸煙作為協(xié)變量，仍有部分混雜因素(如體力活動、經濟狀況)未被納入與校正。

雖然，近年來相關研究對HUA在代謝性疾病發(fā)生、發(fā)展中的關注度顯著提高，但干預手段及控制目標未完全明確。本研究結果提示，應加強對存在HUA的腎損傷患者血液脂質水平的監(jiān)測，以預防心血管等并發(fā)癥的發(fā)生。未來仍需大型隊列和機制研究驗證糖脂代謝與HUA的因果關聯、分子調控機制，以及有效降低sUA水平的治療方案。