缺氧誘導(dǎo)因子-1α/Notch1通路在缺氧致病機(jī)制中的研究進(jìn)展)

林千愉 張 慧 梁 棟 張曉敏

氧是細(xì)胞代謝和生物產(chǎn)能的必需物質(zhì)，當(dāng)需氧量大于供氧量時(shí)，細(xì)胞需要迅速調(diào)整新陳代謝才能使組織存活。生物體對(duì)氧的感知影響一系列過(guò)程，包括生長(zhǎng)發(fā)育、新陳代謝、pH動(dòng)態(tài)平衡和血管生成等。缺氧是多種疾病的發(fā)病機(jī)制之一，如癌癥、心血管疾病和卒中等。處于缺氧狀態(tài)時(shí)，機(jī)體會(huì)啟動(dòng)以缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF)為主介導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)。Notch信號(hào)作為傳遞缺氧反應(yīng)的關(guān)鍵中間體，其與缺氧應(yīng)激在多個(gè)生理與病理過(guò)程中存在串?dāng)_。以下對(duì)HIF-1α/Notch1通路在缺氧致病機(jī)制中的作用的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HIF-1α/Notch1通路概述

HIF是由不穩(wěn)定α亞基和穩(wěn)定β亞基組成的異二聚體。哺乳動(dòng)物有3種HIFα亞型，其中HIF-1α在所有細(xì)胞中廣泛表達(dá)，而HIF-2α和HIF-3α在某些組織中選擇性表達(dá)。HIF-1α與HIF-2α的結(jié)構(gòu)相似，而HIF-3α以多重剪接變體的形式存在，部分參與抑制HIF-1α和HIF-2α的活性。當(dāng)持續(xù)性缺氧時(shí)，HIF-1α高表達(dá)并與HIF-β二聚化，通過(guò)其啟動(dòng)子中的低氧反應(yīng)元件(hypoxic response element，HRE)激活下游基因表達(dá)參與典型缺氧反應(yīng)來(lái)對(duì)抗缺氧，如激活葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(glucose transporter 1,GLUT1) 的表達(dá)增加葡萄糖攝取，激活促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)的表達(dá)促進(jìn)紅細(xì)胞生成，激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達(dá)促進(jìn)血管生成等。缺氧誘導(dǎo)因子1抑制因子(factor inhibiting hypoxia inducible factor 1，F(xiàn)IH1)是調(diào)控HIF-1α的關(guān)鍵酶之一，該因子是一種天冬酰胺羥化酶，能夠感受細(xì)胞內(nèi)氧張力的變化，可通過(guò)使HIF-1α基因Asn803位點(diǎn)羥基化抑制HIF的反式激活活性。

Notch信號(hào)是一種進(jìn)化保守的細(xì)胞-細(xì)胞通訊機(jī)制，在多種細(xì)胞類(lèi)型和不同發(fā)育階段起作用，是決定細(xì)胞命運(yùn)的重要通路之一。Notch信號(hào)的激活需要Notch受體(Notch1～Notch4)和Notch配體(Jagged1、Jagged2、Dll1、Dll3、Dll4)相互作用。在哺乳動(dòng)物中，4種不同的Notch跨膜受體都可被膜系配體激活，其中Notch1作為最容易被監(jiān)測(cè)的Notch家族的受體，具有細(xì)胞表面受體和轉(zhuǎn)錄調(diào)控的雙重功能，在腫瘤轉(zhuǎn)移及調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)方面有重要作用。解整合素金屬蛋白酶(a disintegrin and metalloproteinase，ADAM )特別是ADAM10和某些情況下的ADAM17可介導(dǎo) Notch1 的 S2 位點(diǎn)切割，之后由γ-分泌酶在其 S3 位點(diǎn)切割，釋放出Notch胞內(nèi)段(Notch intracellular domain，NICD)，而NICD又轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核并調(diào)節(jié)特定環(huán)境下的基因表達(dá)模式。同時(shí)，Notch信號(hào)的核心途徑的各個(gè)步驟均可調(diào)控，從而導(dǎo)致信號(hào)多樣性。

P?hlman和Poellinger的研究小組最早發(fā)現(xiàn)Notch靶基因在缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄組分析中被上調(diào)，提示Notch信號(hào)可能以某種方式與細(xì)胞的缺氧反應(yīng)相關(guān)[1]。HIF-1α可作為Notch信號(hào)的上游因子，通過(guò)與NICD相互作用及促進(jìn)配體表達(dá)等多個(gè)途徑激活Notch信號(hào)，提示了缺氧微環(huán)境中HIF-1α/Notch1通路的存在。

2 HIF-1α/Notch1通路的調(diào)控機(jī)制

Notch信號(hào)與缺氧之間的聯(lián)系代表了缺氧反應(yīng)的一個(gè)新方向。在典型的缺氧反應(yīng)中，缺氧通過(guò)改變HIF-1α的穩(wěn)定性和活性，導(dǎo)致HIF-1α與特定靶基因中含有HRE的調(diào)控元件結(jié)合，激活某些基因轉(zhuǎn)錄。作為傳遞缺氧反應(yīng)的關(guān)鍵中間體，Notch信號(hào)在典型的缺氧反應(yīng)介入后導(dǎo)致其信號(hào)的激活和下游基因的轉(zhuǎn)錄。在低氧條件下，HIF-1α與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)協(xié)同上調(diào)Vasorin蛋白的表達(dá)，Vasorin結(jié)合Notch1，調(diào)節(jié)其在細(xì)胞膜上的表達(dá)，從而校準(zhǔn)Notch通路的激活[2]；HIF-1α促進(jìn)NICD的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)NICD及其下游基因發(fā)狀分裂相關(guān)增強(qiáng)子1(hairy and enhancer of split 1，HES1)的表達(dá)[3]。此外，HIF-1α也可促進(jìn)Notch1配體Jagged1[4]和Jagged2[5]的表達(dá)，通過(guò)與Notch1受體結(jié)合導(dǎo)致Notch信號(hào)的激活。缺氧還可以通過(guò)增加γ-分泌酶的活性和釋放更多的NICD來(lái)促進(jìn)Notch1的活性[6]。HIF-1α作為Notch1-HES1負(fù)反饋環(huán)的阻滯劑，通過(guò)抑制HES1基因的轉(zhuǎn)錄激活，增強(qiáng)Notch信號(hào)的表達(dá)[7]。

但也有研究[8]發(fā)現(xiàn)，缺氧在增加特定細(xì)胞系中HIF-1α和HIF-2α表達(dá)的同時(shí)抑制了Notch1的激活，表明HIF的上調(diào)并不總是導(dǎo)致Notch信號(hào)的激活。缺氧與Notch信號(hào)之間的相互作用發(fā)生在多個(gè)水平上，Notch1抑制劑DAPT可在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上調(diào)控HIF-1α的表達(dá)[9]，Notch1 小干擾RNA(siRNA)處理可消除低氧誘導(dǎo)的滑膜內(nèi)皮細(xì)胞中HIF-1α的表達(dá)[10]，均提示在HIF-1α/Notch1信號(hào)通路中存在反饋環(huán)。HIF-1α及其下游靶基因的表達(dá)需要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和STAT3的磷酸化，Notch信號(hào)通路可促進(jìn)STAT3磷酸化來(lái)激活缺氧途徑，通過(guò)依賴(lài)于HES1的SRC/STAT3通路刺激HIF-1α靶基因的表達(dá)[11]。HIF-1α水平的增高通常被認(rèn)為是泛素化介導(dǎo)的降解受到抑制。最近有研究[12]結(jié)果表明其還受微RNA(microRNA，miRNA)控制,如miRNA-34a基因敲除可通過(guò)激活HIF-1α/Notch1信號(hào)通路減少腦缺血再灌注大鼠腦組織損傷和神經(jīng)細(xì)胞凋亡。HIF-1α蛋白水平和活性受PI3K/Akt介導(dǎo)的蛋白質(zhì)合成和MEK/MAPK介導(dǎo)的翻譯后修飾的調(diào)節(jié)[13]，同時(shí)NICD的抗凋亡、促增殖和分化作用依賴(lài)于PI3K/Akt信號(hào)。Notch信號(hào)通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)調(diào)控HIF-1α蛋白表達(dá)。

3 HIF-1α/Notch1通路在缺氧中的作用

3.1 生長(zhǎng)發(fā)育 在哺乳動(dòng)物心臟發(fā)育中，缺氧和HIF-1α通過(guò)調(diào)節(jié)發(fā)育中心臟的結(jié)構(gòu)生成和心肌發(fā)育而發(fā)揮重要作用。然而，缺氧和HIF-1α在干細(xì)胞心臟分化中的作用一直存在爭(zhēng)議，缺氧可以通過(guò)HIF-1α/Jagged1/Notch1信號(hào)通路促進(jìn)心肌干細(xì)胞早期心臟分化[14]，也可以抑制干細(xì)胞的心臟分化[15]。Notch信號(hào)通路參與了心肌細(xì)胞分化和心臟發(fā)育的多項(xiàng)調(diào)控，但其在干細(xì)胞心臟分化中可能發(fā)揮階段特異性的雙相作用[16-17]。有研究[18]結(jié)果表明，在心肌分化早期，缺氧可促進(jìn)HIF-1α過(guò)表達(dá)所誘導(dǎo)的NICD1-HIF-1α復(fù)合體的形成，在缺氧誘導(dǎo)的去分化脂肪(dedifferentiated fat, DFAT)細(xì)胞向心肌細(xì)胞分化中起潛在作用。Notch信號(hào)通路可與缺氧相互作用，以保持肌源性細(xì)胞系C2C12、衛(wèi)星細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞處于未分化狀態(tài)[19]。

Notch信號(hào)在腎單位的形成中起關(guān)鍵作用，在成熟腎臟中不活躍，其在成熟腎臟中的重新激活與糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease,DKD)的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān),包括足細(xì)胞損傷、腎小管間質(zhì)纖維化，以及可能的血管生成和免疫系統(tǒng)的激活。本課題組前期的研究[20]證明，高糖環(huán)境導(dǎo)致腎組織處于缺氧狀態(tài)，HIF-1α在足細(xì)胞細(xì)胞核中高表達(dá)。最新的研究[21]結(jié)果表明，Notch信號(hào)抑制劑DAPT可能通過(guò)提高抗氧化活性和增加HIF-1α的表達(dá)，從而減少糖尿病腎損傷。HIF-1α與Notch信號(hào)的串?dāng)_現(xiàn)象為進(jìn)一步研究DAPT對(duì)糖尿病腎功能的保護(hù)作用提供了新的思路。雖然現(xiàn)有的研究結(jié)果表明，DAPT在糖尿病大鼠腎損傷修復(fù)中有很好的應(yīng)用前景，但因?yàn)檫@種細(xì)胞間信號(hào)在脊椎動(dòng)物的發(fā)育和生理過(guò)程中發(fā)揮著多種作用，應(yīng)警惕Notch抑制的潛在不良反應(yīng)。

HIF-1α/Notch1通路不僅參與維持細(xì)胞活性及功能，同時(shí)作用于多種機(jī)體的生理過(guò)程。Notch-HES1信號(hào)通過(guò)失活p53和激活NF-κB信號(hào)來(lái)增強(qiáng)糖酵解，而敲除HIF-1α可顯著減弱活化Notch1誘導(dǎo)的糖酵解，表明糖酵解途徑受Notch信號(hào)和HIF的協(xié)同調(diào)節(jié)[11]。在低氧條件下，人脂肪源性基質(zhì)細(xì)胞(human adipose-derived stromal cell，hASC)為了維持未分化狀態(tài)，通過(guò)Notch信號(hào)顯著提高糖酵解速率和增殖效率，防止衰老[22]。髓核是椎間盤(pán)退變最早發(fā)生的部位，HIF-1α通過(guò)Notch1途徑調(diào)節(jié)人髓核細(xì)胞中Ⅱ型膠原和蛋白聚糖的表達(dá)，維持細(xì)胞外基質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡[23]。脊索細(xì)胞是成熟椎間盤(pán)髓核內(nèi)所有細(xì)胞的胚胎前體，存在于髓核發(fā)育的早期，并保留在成年髓核中，其大量丟失被認(rèn)為是椎間盤(pán)退變的發(fā)病機(jī)制之一，而HIF-1α/Notch1通路的激活對(duì)于脊索細(xì)胞的維持是必不可少的[24]。

3.2 血管生成 血管生成是指在原有血管的基礎(chǔ)上分支形成新的微血管，包括內(nèi)皮細(xì)胞的新生、增殖和遷移，管狀血管的形成、分支和吻合等多個(gè)步驟的生物學(xué)過(guò)程。在缺氧條件下，血管生成這一過(guò)程起始于促血管生成因子與抗血管生成因子之間的不平衡，主要涉及VEGF/VEGF受體通路、血管生成素(angiopoietin, Ang)/Tie2軸和Notch通路3條信號(hào)通路。

血管生成對(duì)于腦卒中和其他神經(jīng)退行性疾病影響區(qū)域的神經(jīng)血管基質(zhì)重塑至關(guān)重要，有助于功能性神經(jīng)和突觸的生成。同時(shí)，血管生成可以改善缺血腦組織的灌注，較高的血管密度會(huì)適當(dāng)延長(zhǎng)缺血性卒中后患者的存活時(shí)間。溶栓治療是腦梗死的一種有效治療措施，但由于治療時(shí)間窗短，未能及時(shí)治療的腦梗死患者預(yù)后較差。此外，即使溶栓成功，缺血后的持續(xù)再灌注通暢也會(huì)對(duì)腦組織造成繼發(fā)性損傷，即腦缺血再灌注損傷。HIF-1α作為缺氧或缺血過(guò)程中的主要調(diào)節(jié)因子，通過(guò)調(diào)節(jié)其靶基因血紅素氧合酶1(heme oxygenase-1，HO-1)的表達(dá)，在缺血性卒中的腦血管生成中發(fā)揮重要作用，不僅介導(dǎo)VEGF/Notch1信號(hào)通路參與側(cè)支循環(huán)的形成，還可上調(diào)抗凋亡蛋白bcl-2、下調(diào)促凋亡蛋白Bax的表達(dá)[25]，顯示出神經(jīng)保護(hù)作用[26]。研究[27]發(fā)現(xiàn)，錦雞兒總黃酮通過(guò)激活HIF-1α/VEGF/Notch1信號(hào)通路促進(jìn)血管生成，保護(hù)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞免受缺氧復(fù)氧損傷。

血管生成還能有效改善缺血心肌的血供。促血管生成因子，如VEGF和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)，可以顯著促進(jìn)缺血區(qū)側(cè)支血管的增殖，從而縮小梗死面積[28]。HIF-1α可激活多種基因的轉(zhuǎn)錄，包括VEGF、VEGF受體flt-1和bFGF[29]。

雖然，血管生成有利于缺血性疾病的治療，但血管生成同樣參與了多種疾病的發(fā)病過(guò)程。HIF-1α可通過(guò)Notch1/STAT3/內(nèi)皮素B型受體(endothelin receptor type B，ETBR)途徑調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細(xì)胞血管生成，參與子癇前期的發(fā)生[30]。同時(shí)，過(guò)度的血管生成容易引起動(dòng)靜脈畸形，進(jìn)而增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，一定程度上會(huì)導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜病變復(fù)雜化，增加糖尿病的冠狀動(dòng)脈及外周并發(fā)癥發(fā)生[31]。HIF-1α和HIF-2α調(diào)控Notch1、Ang2和Dll4的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞血管形成，誘導(dǎo)胃腸道畸形血管生成，沙利度胺可逆轉(zhuǎn)這一作用[32]。上述研究結(jié)果提示，調(diào)節(jié)促血管生成和抗血管生成作用的平衡尤為關(guān)鍵。

血管生成已成為腫瘤治療的重要靶點(diǎn)之一。Notch1是腫瘤血管生成的調(diào)節(jié)因子，Notch-1過(guò)表達(dá)促進(jìn)了骨髓瘤的細(xì)胞生長(zhǎng)和腫瘤血管生成。茶黃素雙沒(méi)食子酸酯(theaflavin 3,3’-digallate，TF3)在人卵巢癌OVCAR-3細(xì)胞中通過(guò)抑制Notch1/c-Myc通路部分下調(diào)HIF-1α和VEGF，提示Notch 1/c-Myc途徑可能在TF3的抗血管生成作用中起輔助作用[33]。HIF-1α在調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細(xì)胞的分化和侵襲，以及螺旋動(dòng)脈重建中起重要作用，可通過(guò)調(diào)控Notch1/ETBR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲和血管生成[30]。HIF-1α/Notch1反饋環(huán)路在血管生成中發(fā)揮重要作用，因此，針對(duì)環(huán)路中的關(guān)鍵因子HIF-1α及Notch1的靶向治療可能為抗腫瘤血管生成提供一種新的治療策略。

3.3 上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT) EMT和腫瘤干細(xì)胞被認(rèn)為與腫瘤的惡性進(jìn)展有關(guān)。EMT的特征是細(xì)胞-細(xì)胞連接的溶解，以及頂端-基底極性的喪失，導(dǎo)致形成具有侵襲性的遷移性間充質(zhì)細(xì)胞。微環(huán)境氧水平的變化和HIF激活低氧信號(hào)通路被認(rèn)為是EMT的重要觸發(fā)和調(diào)節(jié)因子[34]。HIF-1α通過(guò)誘導(dǎo)EMT促進(jìn)腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移。Notch信號(hào)是缺氧與EMT偶聯(lián)所必需的。HIF-1α的過(guò)表達(dá)通過(guò)調(diào)控依賴(lài)Notch信號(hào)通路的EMT促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。Notch信號(hào)通路通過(guò)改變Snail的表達(dá)，調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞標(biāo)志物E-cadherin和系膜細(xì)胞標(biāo)志物N-cadherin的含量，從而導(dǎo)致EMT。癌癥干細(xì)胞(cancer stem cell, CSC)是具有自我更新和分化能力的一小部分癌細(xì)胞，在多種癌癥中推動(dòng)腫瘤的起始、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。此外， CSC的富集還與化學(xué)治療耐藥有關(guān)。因此，CSC的靶向治療具有重要臨床意義。誘導(dǎo)EMT發(fā)生的一系列轉(zhuǎn)錄因子，包括HIF-1α、STAT3、Notch1、β-catenin、NF-κB和c-Jun，都在調(diào)節(jié)CSC中起著關(guān)鍵作用[35]。HES1基因是參與CSC自我更新的關(guān)鍵Notch通路靶點(diǎn)，HIF1α通過(guò)拮抗HES1基因的自動(dòng)調(diào)節(jié)來(lái)增強(qiáng)Notch誘導(dǎo)的HES1表達(dá)，HIF-1α/Notch1通路對(duì)于維持常氧下血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的CSC必不可少，為靶向CSC治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤提供了有效的方法[36]。Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子2(Krüppel-like factor 2,KLF2)是一種腫瘤抑制因子，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、凋亡和血管生成等生物學(xué)過(guò)程。HIF-1α可介導(dǎo)包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種癌基因的進(jìn)展，抑制HIF-1α可抑制人結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖，逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的多藥耐藥。HIF-1α可以與Notch靶基因結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)其在癌癥干細(xì)胞中的信號(hào)傳遞。Notch-1信號(hào)還促進(jìn)結(jié)直腸癌的腫瘤形成，保護(hù)細(xì)胞免于凋亡。KLF2可通過(guò)抑制HIF-1α的表達(dá)來(lái)抑制Notch1的表達(dá)，并且HIF1α/Notch1信號(hào)參與了KLF2對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞的作用[37]。

HIF-1α在低氧應(yīng)激下驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞的一系列細(xì)胞過(guò)程，包括糖酵解轉(zhuǎn)換、細(xì)胞周期進(jìn)展、血管生成和其他侵襲性行為，在許多類(lèi)型的癌癥中其過(guò)度表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2)的過(guò)表達(dá)促進(jìn)了MCF-7和MADMB-231細(xì)胞中葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD)和HIF-1α的表達(dá)。依賴(lài)于Nrf2的G6PD/HIF-1α的激活通過(guò)上調(diào)Jagged1和HES1的表達(dá)來(lái)激活Notch1的表達(dá)。Notch信號(hào)通路通過(guò)影響其下游基因HES-1來(lái)影響乳腺癌的增殖，并通過(guò)影響EMT通路的表達(dá)來(lái)調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的遷移[38]。二氯化鈷(CoCl2)誘導(dǎo)HIF-1α的表達(dá)，刺激Notch1信號(hào)分子的激活，在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上上調(diào)Snail的表達(dá)，從而增加人胰腺癌細(xì)胞MiaPaCa2細(xì)胞的侵襲力[9]。靶向HIF-1α/Notch1通路是一種潛在的抑制缺氧誘導(dǎo)的EMT增加和侵襲的治療策略。

4 結(jié) 語(yǔ)

缺氧是一系列疾病的重要生理特征，包括癌癥、心血管疾病和卒中等。缺氧通過(guò)影響基因表達(dá)在這些疾病的病理過(guò)程中起著積極的作用，從而使缺氧信號(hào)通路成為發(fā)展新的分子治療方法的關(guān)鍵目標(biāo)。其中HIF-1α與Notch1信號(hào)的串?dāng)_發(fā)生在多種生理及病理過(guò)程中，包括生長(zhǎng)發(fā)育、EMT、血管生成及腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生等，然而HIF-1α與Notch1相互作用的具體機(jī)制仍未被完全闡明。另外，應(yīng)對(duì)缺氧微環(huán)境的信號(hào)因子也不僅僅是HIF-1α與Notch1，對(duì)缺氧的具體調(diào)節(jié)機(jī)制仍然比已知的更廣泛和更復(fù)雜，同時(shí)也不確定慢性缺氧下哪種機(jī)制起主導(dǎo)作用。然而，考慮到HIF-1α與Notch1兩信號(hào)之間相互作用參與缺氧的發(fā)生過(guò)程中，以多條信號(hào)通路為靶點(diǎn)可能是更有效的改善缺氧的潛在性可行策略，多種HIF-1α與Notch1的抑制劑在動(dòng)物模型中起作用，然而將來(lái)最困難的挑戰(zhàn)是將這些有希望的策略轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)并進(jìn)一步應(yīng)用于臨床。缺氧可能是多種慢性疾病的關(guān)鍵致病機(jī)制，靶向缺氧介導(dǎo)的過(guò)程可能在設(shè)計(jì)新的干預(yù)策略以緩解或延緩疾病的進(jìn)展和改善臨床預(yù)后方面具有一定前景。