前列腺創(chuàng)面修復(fù)新理論與精準(zhǔn)外科干預(yù)體系)

鄭誠浩 朱依萍 夏術(shù)階

1 良性前列腺增生(benign prostatieo hyperplasia, BPH)的流行病學(xué)及傳統(tǒng)治療方案存在的問題

據(jù)統(tǒng)計，2020年我國70歲以上老年男性人群中BPH患者超過60%[1]。BPH已經(jīng)成為男性患者中較常見的疾病之一。超過50%的BPH患者會出現(xiàn)夜尿增多、排尿躊躇、尿無力等下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms， LUTS)，若不及時手術(shù)，會導(dǎo)致尿潴留、膀胱結(jié)石、前列腺出血，嚴(yán)重者可引發(fā)腎積水、腎衰竭、尿毒癥等并發(fā)癥，威脅著男性人群的生命健康。保守估計，我國約有600萬患者需接受手術(shù)治療?，F(xiàn)有的BPH治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”手術(shù)為經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)(transuerthral resection of prostate， TURP)，但其存在諸多問題，包括：①術(shù)后殘留組織多，易導(dǎo)致BPH復(fù)發(fā)，需再次手術(shù)；②手術(shù)切除效率低，尤其對于大體積前列腺；③術(shù)中止血效果差，易導(dǎo)致出血及經(jīng)尿道電切綜合征(transurethral resection syndrome，TURS)等發(fā)生，甚者危及患者生命；④熱損傷深，易導(dǎo)致尿失禁及勃起功能障礙等發(fā)生；⑤術(shù)后會出現(xiàn)反復(fù)血尿與頑固性尿路刺激癥狀等諸多并發(fā)癥。由于中老年男性常合并心腦血管疾病，故亟須更高效、更安全的外科治療方法。因此，BPH的傳統(tǒng)手術(shù)方式TURP面臨巨大挑戰(zhàn)。針對TURP的5大問題，本團(tuán)隊進(jìn)行創(chuàng)新性研究，系統(tǒng)地建立前列腺創(chuàng)面修復(fù)新理論與精準(zhǔn)外科干預(yù)體系。

2 前列腺創(chuàng)面修復(fù)新理論

基于熱損傷和創(chuàng)面修復(fù)異常導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥的嚴(yán)重臨床問題，本團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵是闡明創(chuàng)面修復(fù)的機制及其影響因素。通過電子顯微鏡跟蹤細(xì)胞形態(tài)、免疫熒光染色檢查及細(xì)胞示蹤技術(shù)等手段，本團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)前列腺部尿道創(chuàng)面修復(fù)再上皮化細(xì)胞并非傳統(tǒng)認(rèn)為的由膀胱或尿道尿路上皮細(xì)胞爬行、覆蓋形成，而是由術(shù)后創(chuàng)面殘存的前列腺上皮干細(xì)胞遷移、分化、覆蓋所致，從而形成新生尿路上皮。本團(tuán)隊通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，新生尿路上皮基底層細(xì)胞與殘存前列腺上皮基底層細(xì)胞相延續(xù)，證明新生尿路上皮細(xì)胞來源于前列腺中的CK5+CK14+p63+上皮干細(xì)胞[2-3]。

創(chuàng)面微環(huán)境影響創(chuàng)面修復(fù)，手術(shù)創(chuàng)面微環(huán)境的改變貫穿于整個修復(fù)過程，前列腺上皮干細(xì)胞激活和轉(zhuǎn)分化的調(diào)控與創(chuàng)面微環(huán)境有關(guān)。研究[1-7]顯示，尿素導(dǎo)致創(chuàng)面微環(huán)境中細(xì)胞因子表達(dá)譜改變，非那雄胺可減少創(chuàng)面微環(huán)境中的雙氫睪酮，兩者均促進(jìn)前列腺的腺上皮轉(zhuǎn)分化為尿路上皮，進(jìn)而促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。本團(tuán)隊的臨床研究證實，術(shù)后早期拔除導(dǎo)尿管后患者的并發(fā)癥(包括尿路感染、尿道狹窄、膀胱痙攣、繼發(fā)性出血等)總發(fā)生率由20%降至6%。除此之外，尿液刺激不僅導(dǎo)致創(chuàng)面組織微環(huán)境改變，還可對前列腺雄激素-雄激素受體(androgen receptor，AR)通路產(chǎn)生重要影響，前列腺雄激素-AR通路促進(jìn)前列腺上皮干細(xì)胞向成熟腺腔細(xì)胞分化，但是抑制其向尿路上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。臨床研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后服用非那雄胺1個月，相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率可由16%降至7%。這些研究數(shù)據(jù)均為有效預(yù)防并發(fā)癥，促進(jìn)患者術(shù)后更快、更好的康復(fù)奠定了堅實的理論基礎(chǔ)。

基于創(chuàng)面修復(fù)新理論，本團(tuán)隊提出在BPH手術(shù)過程中，盡可能保護(hù)前列腺創(chuàng)面細(xì)胞活性，避免過度熱損傷以保護(hù)創(chuàng)面“種子細(xì)胞”，并且提出術(shù)后如果能夠通過治療加快“種子細(xì)胞”再上皮化過程，盡早形成良好的上皮屏障，則能隔絕尿液或致病微生物對深層組織的刺激和侵襲，這對于防治術(shù)后并發(fā)癥具有重要意義。創(chuàng)面修復(fù)新理論，為BPH個體化精準(zhǔn)外科體系建立、手術(shù)技術(shù)創(chuàng)新、熱損傷淺的手術(shù)設(shè)備研發(fā)奠定了堅實基礎(chǔ)。

3 BPH精準(zhǔn)外科干預(yù)體系

本團(tuán)隊首次將銩激光應(yīng)用于BPH的外科治療，建立了以銩激光經(jīng)尿道剝橘式前列腺切除技術(shù)為主導(dǎo)的個體化治療方案。銩激光手術(shù)止血精準(zhǔn)，患者術(shù)中輸血率可由原來的2.0%～11.0%降至0%～1.3%，從而減少血管開放，避免沖洗液過量吸收導(dǎo)致TURS；術(shù)后死亡率由原來的1.6%大幅降低。至截稿時，本團(tuán)隊治療的患者中尚未有手術(shù)相關(guān)死亡病例。TURP熱損傷深度為5 mm，而前列腺外科包膜厚度僅為2 mm，TURP術(shù)中因熱損傷深，易致勃起神經(jīng)與尿道括約肌損傷，導(dǎo)致術(shù)后發(fā)生勃起功能障礙及尿失禁。而應(yīng)用銩激光進(jìn)行手術(shù)的熱損傷僅為0.2 mm，將銩激光物理特性與前列腺解剖特點相結(jié)合，可實現(xiàn)精準(zhǔn)切割，減少熱損傷，有效保護(hù)勃起神經(jīng)和尿道括約肌，術(shù)后尿失禁發(fā)生率由TURP的16.0%降至1.5%，術(shù)后勃起功能減退發(fā)生率較TURP降低45.2%。小體積前列腺(<30 mL)在TURP中常因膀胱頸部結(jié)構(gòu)被破壞和熱損傷導(dǎo)致術(shù)后膀胱頸攣縮，造成“小前列腺、大麻煩”的臨床難題。創(chuàng)新建立的銩激光經(jīng)尿道精準(zhǔn)解剖式剜除技術(shù)，可精準(zhǔn)地保留膀胱頸部結(jié)構(gòu)，降低了膀胱頸攣縮發(fā)生率(由TURP的19.2%降至1.3%)[6-7]。

4 自主研發(fā)新型摻銩光纖激光治療機，促進(jìn)適宜技術(shù)推廣

在新理論和手術(shù)技術(shù)創(chuàng)新的基礎(chǔ)上，本團(tuán)隊依托國家科技部“十二五”科技支撐計劃項目，開展醫(yī)企共建，實現(xiàn)臨床研究成果轉(zhuǎn)化，并自主研發(fā)了國產(chǎn)化銩激光前列腺增生外科治療系統(tǒng)——SRM-T125型雙工作方式銩激光治療機，將銩激光波長由2.00 μm優(yōu)化為1.94 μm，將熱損傷深度降至0.1 mm，進(jìn)一步實現(xiàn)精準(zhǔn)切割、止血確切，在促進(jìn)設(shè)備國產(chǎn)化的同時大幅度降低成本，價格僅為進(jìn)口設(shè)備的50%。同時，本項目結(jié)合創(chuàng)新，不斷迭代，引入了融合波技術(shù)和風(fēng)冷光纖激光技術(shù)，做到了精準(zhǔn)控溫、傘狀止血，以保證安全、精確和高溫低耗。通過全涂覆層包覆，降低了設(shè)備損壞概率，減少了其維護(hù)成本，縮短了停機時間，盡可能做到使用年限內(nèi)的免維護(hù)。

5 前列腺創(chuàng)面修復(fù)新理論與精準(zhǔn)外科干預(yù)體系的社會效益及應(yīng)用情況

5.1 提高BPH外科治療的臨床療效與安全性 前列腺創(chuàng)面修復(fù)新理論與精準(zhǔn)外科干預(yù)體系的建立，打破了BPH手術(shù)的多項紀(jì)錄。手術(shù)時間縮短32%，手術(shù)更安全，術(shù)中幾乎無出血，使得高齡、高?；颊咭材塬@得安全手術(shù)機會。同時，該體系的建立突破了大體積前列腺不能接受傳統(tǒng)微創(chuàng)手術(shù)的“禁區(qū)”。手術(shù)切除更徹底，術(shù)后復(fù)發(fā)率可由6.0%～18.0%降至0.5%～1.0%。手術(shù)更精準(zhǔn)，術(shù)后尿失禁發(fā)生率由16.0%降至1.5%，術(shù)后勃起功能減退發(fā)生率較傳統(tǒng)微創(chuàng)手術(shù)降低了45.2%。

5.2 自主研發(fā)設(shè)備，促進(jìn)適宜技術(shù)推廣 依托國家科技部“十二五”科技支撐計劃項目，創(chuàng)新研發(fā)摻銩光纖激光治療機，將進(jìn)口設(shè)備波長2.00 μm優(yōu)化為1.94 μm，精準(zhǔn)切割、止血確切，并且成本得以大幅度降低，價格僅為進(jìn)口設(shè)備的50%，至今已在509家醫(yī)院投入使用，以促進(jìn)適宜技術(shù)推廣。此外，多次在歐洲、美國、亞洲等國際泌尿外科年會上進(jìn)行手術(shù)演示和大會發(fā)言。本團(tuán)隊共計完成手術(shù)8 275例，相關(guān)技術(shù)推廣至國內(nèi)外688家醫(yī)院，治療病例數(shù)達(dá)61 700例，國外推廣至美國、德國、法國等20多個國家，國內(nèi)推廣至諸多大型知名三級甲等醫(yī)院及邊遠(yuǎn)地區(qū)基層醫(yī)院；已在2012年9月6日到達(dá)拉薩，完成我國省會城市的覆蓋推廣。

5.3 培養(yǎng)?？漆t(yī)師 本團(tuán)隊建立亞洲泌尿外科學(xué)會前列腺剜除術(shù)培訓(xùn)中心，并多次主辦前列腺剜除術(shù)及銩激光前列腺手術(shù)學(xué)習(xí)班，結(jié)合扶貧援建項目，培養(yǎng)?？漆t(yī)師2 169名。2009年起，在貴州省建立上海交通大學(xué)泌尿外科研究所博士后流動站，推動了創(chuàng)新技術(shù)在西部地區(qū)的推廣應(yīng)用和當(dāng)?shù)厝瞬诺呐囵B(yǎng)。