基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥治療感染后咳嗽用藥規(guī)律研究

薛 貝，張毅杰，張 山，張 悅，于會勇，王鳳鑫，張戰(zhàn)威，程錦濤，李富增，王成祥

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029；2. 北京市昌平區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，北京 102200)

感染后咳嗽(postinfectious cough，PIC)又稱感冒后咳嗽,是指當(dāng)呼吸道感染的急性期癥狀消失后,咳嗽仍然遷延不愈,表現(xiàn)為刺激性干咳或咳少量白色黏液痰,多持續(xù)3～8周,X射線胸片無異常，其中以病毒感冒引起的咳嗽最為常見。雖然PIC為自限性疾病，但也有部分患者咳嗽頑固不愈，甚至發(fā)展為慢性咳嗽[1]。PIC的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與呼吸道黏膜損傷、氣道炎癥促使咳嗽受體活化和一過性的氣道高反應(yīng)性等因素有關(guān)[2]。目前西醫(yī)治療PIC以應(yīng)用鎮(zhèn)咳藥和抗組胺藥等對癥治療為主。古代無PIC這一病名,根據(jù)癥狀該病可屬于“咳嗽”“肺咳”“風(fēng)溫”范疇。目前中醫(yī)藥對PIC的證型和治療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)代醫(yī)家對其病因、病機(jī)、辨證施治等均有不同見解，但中醫(yī)藥治療PIC療效確切，在改善患者臨床癥狀和減少發(fā)作頻次方面展現(xiàn)了獨(dú)特優(yōu)勢[3]。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)根據(jù)物以類聚的原則，通過降維等方法發(fā)現(xiàn)處方數(shù)據(jù)的內(nèi)在規(guī)律和核心要素，從新的角度挖掘、展現(xiàn)隱性規(guī)律，在中醫(yī)學(xué)術(shù)研究中應(yīng)用廣泛[4]。本研究通過頻數(shù)分析、聚類分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)、關(guān)聯(lián)規(guī)則和因子分析等數(shù)據(jù)挖掘方法，對所收集的治療PIC的醫(yī)案進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，深度整理和總結(jié)其用藥規(guī)律，以期為臨床治療PIC提供用藥參考。

1 資料與方法

1.1醫(yī)案來源 收集建庫至2021年11月1日被古今醫(yī)案云平臺(V2.3.5)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普數(shù)據(jù)庫載錄的治療PIC的醫(yī)案與文獻(xiàn)，《肺病治療名方驗(yàn)方》《中國近現(xiàn)代名中醫(yī)醫(yī)案精華》等醫(yī)案類書籍。

1.2檢索策略 設(shè)定截止日期為2021年11月1日，分別以“感染后咳嗽”or“感冒后咳嗽”、“風(fēng)咳”and“感冒后”為關(guān)鍵詞在古今醫(yī)案云平臺進(jìn)行高級檢索，以“感染后咳嗽”or“感冒后咳嗽”and“中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)”or“醫(yī)案”為關(guān)鍵詞、主題詞組合在CNKI、萬方和維普數(shù)據(jù)庫進(jìn)行全文檢索。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷為“感染后咳嗽”、“感冒后咳嗽”的醫(yī)案；中醫(yī)診斷為“咳嗽”、“風(fēng)咳”，且現(xiàn)病史中明確提出:無既往病史，感冒后出現(xiàn)咳嗽遷延不愈，并以咳嗽為主癥的醫(yī)案。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) 現(xiàn)病史、診斷、處方數(shù)據(jù)不完整的醫(yī)案；以水腫、不寐、胃痛等肺外系統(tǒng)疾病為第一診斷的醫(yī)案；明確診斷為肺癰、肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病等伴有咳嗽、可能由感冒誘發(fā)的疾病；失治誤治、治療無效醫(yī)案；重復(fù)醫(yī)案。

1.5數(shù)據(jù)庫的建立與分析

1.5.1數(shù)據(jù)庫的建立 根據(jù)古今醫(yī)案云平臺數(shù)據(jù)錄入模板，使用Microsoft Excel 2010錄入現(xiàn)代感染后咳嗽醫(yī)案，建立數(shù)據(jù)庫。

1.5.2數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 采用古今醫(yī)案云平臺標(biāo)準(zhǔn)化模塊對中藥進(jìn)行自動標(biāo)準(zhǔn)化處理。其不能實(shí)現(xiàn)自動標(biāo)準(zhǔn)化的中藥，參考2020版《中華人民共和國藥典》手動進(jìn)行規(guī)范化處理。將“北柴胡”修正為“柴胡”，“膽星”修正為“膽南星”，“清半夏”“法半夏”“姜半夏”統(tǒng)一為“半夏”。

1.6數(shù)據(jù)分析方法 使用古今醫(yī)案云平臺(V2.3.5)進(jìn)行中藥頻次統(tǒng)計(jì)分析、中藥屬性分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；使用IBM SPSS Statistics 23.0軟件進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析和因子分析。

2 結(jié) 果

每篇醫(yī)案均由2名研究者獨(dú)立篩選，確定是否納入；意見不一致時雙方討論或請第三者協(xié)助決定。最終納入有效醫(yī)案203診次，共203張?zhí)幏綌?shù)據(jù)，涉及244味中藥。

2.1中藥頻次統(tǒng)計(jì) 使用古今醫(yī)案云平臺對納入醫(yī)案的中藥處方信息進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，244味中藥總用藥頻次2 796次。排名前十的藥物為甘草、苦杏仁、半夏、桔梗、陳皮、黃芩、紫菀、茯苓、麻黃、蟬蛻，頻次≥20次的中藥共40味，見表1。

表1 現(xiàn)代感染后咳嗽醫(yī)案中應(yīng)用頻次≥20次的中藥

2.2中藥屬性統(tǒng)計(jì) 納入醫(yī)案的中藥屬性統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn):所用藥物四氣以溫性為主，使用頻次為729次，其次為平性、寒性、微寒性，見圖1；所用藥物五味以辛味為主，使用頻次為1 206次，其次為苦味、甘味，見圖2；其歸經(jīng)以肺經(jīng)為主，頻次為1 896次，其次為脾經(jīng)、胃經(jīng)，見圖3。

圖1 現(xiàn)代感染后咳嗽醫(yī)案中藥四氣圖

圖2 現(xiàn)代感染后咳嗽醫(yī)案中藥五味圖

圖3 現(xiàn)代感染后咳嗽醫(yī)案中藥歸經(jīng)圖

2.3中藥聚類分析 將使用頻次前30味中藥組內(nèi)連接，以Pearson相關(guān)性為度量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，見圖4。以距離等于17.5進(jìn)行分組，可分為8組。C1：紫菀、百部、白前、荊芥、桔梗、款冬花；C2：沙參、麥冬；C3：前胡、枇杷葉、浙貝母、桑白皮；C4：蟬蛻、紫蘇葉、紫蘇子、苦杏仁、麻黃；C5：半夏、茯苓、陳皮；C6：白術(shù)、黃芪、防風(fēng)、甘草；C7：柴胡、黨參、黃芩；C8：五味子、白芍、干姜。

圖4 現(xiàn)代感染后咳嗽醫(yī)案中藥系統(tǒng)聚類關(guān)系圖

2.4復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 以普通關(guān)系算法進(jìn)行藥與藥之間的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，見圖5。

圖5 現(xiàn)代感染后咳嗽醫(yī)案中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖

2.5藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 設(shè)置支持度≥0.2、置信度≥0.7，對中藥配伍的關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析，得到“苦杏仁-甘草”“半夏-甘草”“桔梗-甘草”等常用藥物組合，將常用藥物組合進(jìn)行圖形分析后，形成3組核心關(guān)聯(lián)藥物配伍組合。S1：甘草、陳皮、茯苓、半夏；S2：甘草、紫菀、百部；S3：甘草、苦杏仁、麻黃、蟬蛻、桔梗。見圖6和表2。

表2 現(xiàn)代感染后咳嗽醫(yī)案配伍關(guān)聯(lián)關(guān)系表

圖6 現(xiàn)代感染后咳嗽醫(yī)案中藥配伍關(guān)聯(lián)關(guān)系圖

2.6高頻中藥因子分析 采用SPSS Statistics 23.0對前30味中藥進(jìn)行因子分析，KMO和Bartlett的球形度檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.000,KMO=0.612,2=1 325.980,df=435,表明原始變量之間相關(guān)性尚可，適合進(jìn)行因子分析。采用主成分分析法抽取因子，抽取特征值>1的公因子，進(jìn)行方差最大化旋轉(zhuǎn)，設(shè)置載荷系數(shù)大于0.5，最終提取出7個公因子。F1:半夏；F2:陳皮、茯苓；F3:麻黃；F4:甘草、苦杏仁；F5:防風(fēng)、柴胡；F6:紫菀、蟬蛻；F7:麥冬。累積貢獻(xiàn)率58.245%，成分轉(zhuǎn)化矩陣見圖7，以因子序號為橫軸，特征值大小為縱軸，生成碎石圖，見圖8。

圖7 現(xiàn)代感染后咳嗽醫(yī)案中藥主成分轉(zhuǎn)換矩陣

圖8 現(xiàn)代感染后咳嗽醫(yī)案中藥主成分碎石圖

3 討 論

PIC是亞急性咳嗽最常見的原因，長期咳嗽嚴(yán)重影響人們的工作和生活[5]?，F(xiàn)代中醫(yī)家治療PIC從多方位分析，形成了自己的治療特色。利用現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)軟件和數(shù)據(jù)處理方法，構(gòu)建藥物關(guān)聯(lián)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)圖，挖掘各醫(yī)家用藥的潛在配伍規(guī)律，對于PIC的臨床治療具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示:所收集的203診次醫(yī)案中，用藥頻次排名前十的藥物為甘草、苦杏仁、半夏、桔梗、陳皮、黃芩、紫菀、茯苓、麻黃、蟬蛻，這些中藥具有祛風(fēng)解表、理氣止咳、化痰除濕的功效。四氣以溫性為主，其次為平性、寒性、微寒性，提示臨床治療PIC溫寒并用，以溫為主，可能與感冒在冬春季節(jié)多發(fā)有關(guān)，冬春寒冷之季常用溫?zé)崴幬镆越獗?。即《素問》載：“寒者熱之，熱者寒之”“用寒遠(yuǎn)寒，用熱遠(yuǎn)熱?！蔽逦兑孕?、苦、甘味為主，辛者能散能行，具有解表、行氣的功效；苦者能泄，可以降泄逆氣以止咳；甘者能補(bǔ)、能緩、能和，可扶正祛邪、緩咳嗽之急、調(diào)和諸藥；且辛甘化陽，有助于祛散在表之寒邪及在里之痰飲。藥物歸經(jīng)以肺經(jīng)為主，其次為脾經(jīng)和胃經(jīng)?！毒霸廊珪份d：“咳證雖多，無非肺病?！睆?qiáng)調(diào)咳嗽病位在肺?！端貑枴吩唬骸拔钢蠼j(luò)，名曰虛里，貫隔絡(luò)肺?！薄鹅`樞》曰：“肺手太陰之脈，起于中焦，下絡(luò)大腸，還循胃口，上膈屬肺?！碧崾痉闻c脾、胃經(jīng)脈相通，同氣相求。藥物分類頻數(shù)前十位包括為補(bǔ)氣藥、化痰止咳平喘藥、解表藥、利水滲濕藥?！端貑枴吩唬骸帮嬋胗谖?，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱……”肺、脾功能失調(diào)，水液代謝失常，痰飲內(nèi)生，形成夙根，久咳不愈。且肺脾二臟五行相生、營衛(wèi)相合，《石室秘錄》曰：“治肺之法，正治甚難，當(dāng)轉(zhuǎn)治以脾?！庇纱丝芍f明PIC病性分虛實(shí)兩端，痰是其主要病理因素，臨床治療PIC主要從肺和脾胃論治，祛風(fēng)解表、培土生金、理氣止咳等諸法同用。

本研究將現(xiàn)代醫(yī)家治療PIC的藥物進(jìn)行因子分析，高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，其結(jié)果有諸多相似之處，提示本數(shù)據(jù)同時具有分類和降維的特點(diǎn)，從不同角度展現(xiàn)了相似的方藥規(guī)律，故將此分析結(jié)果合并討論。C1與S2和F6相對應(yīng)，可視為止嗽散加減。止嗽散出自《醫(yī)學(xué)心悟》, 由紫菀、百部、桔梗、荊芥、白前、甘草、橘紅7味藥組成，是清代程鐘齡創(chuàng)立的用于治療咳嗽的代表方。方中紫菀、百部甘苦微溫、歸肺經(jīng),均有理氣化痰、潤肺止咳的功效,且紫菀重在化痰止咳,百部重在潤肺止咳，二者相須為用，為君藥；白前降氣化痰，桔梗宣肺祛痰、載藥上行入肺經(jīng)，宣降相宜，同為臣藥；荊芥、橘紅為佐藥，增加解表化痰之力；甘草為使，調(diào)和諸藥、減毒增效、祛痰止咳。全方性溫潤和平,不寒不熱,即無攻擊過當(dāng)之虞,亦有啟門驅(qū)賊之勢,臨床加減運(yùn)用,對各種證型咳嗽均有良效[6]。本研究C1組成較止嗽散原方缺少陳皮，增加款冬花。陳皮于C5組可見，款冬花辛、溫、微苦，歸肺經(jīng)，與紫菀、百部同為止咳化痰藥，潤肺下氣、止咳化痰功效顯著。C2與F7相對應(yīng)。沙參甘苦微寒、歸肺胃經(jīng)，養(yǎng)陰清肺、潤肺化痰、益胃生津?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》言“主血積驚氣，除寒熱，補(bǔ)中，益肺氣，久服利人”；麥冬甘、微苦微寒、歸心肺胃經(jīng)，養(yǎng)陰生津、潤肺止咳?！堕L沙藥解》載：“清涼潤澤，涼金瀉熱，生津除煩、澤枯潤燥之上品?！贝硕?，甘寒養(yǎng)陰，清熱潤燥。此組合可見于沙參麥冬湯、益胃湯等經(jīng)典名方中，是甘潤肺胃的代表藥對，亦涵培土生金之意。C3以前胡宣散風(fēng)熱、降氣化痰，枇杷葉清肺止咳，浙貝母清熱潤肺、化痰止咳，桑白皮瀉肺平喘、利水消腫。四者皆能清熱、止咳，目前無類似方劑，可視為熱癥咳嗽藥物組合。C4與S3和F3、F4對應(yīng)。以麻黃解表散寒、宣肺平喘，桔梗宣肺祛痰、利咽排膿，苦杏仁降氣止咳平喘，紫蘇子降氣化痰，四者宣降相宜、氣痰同治，可見于華蓋散、麻黃湯、三拗湯等方劑中。加上蟬蛻利咽開音、息風(fēng)止痙，蘇葉散寒行氣，可視為寒癥咳嗽藥物組合。C5與S1和F1、F2相對應(yīng)，為二陳湯加減。二陳湯出自《太平惠民和劑局方》，原方由半夏、橘紅、茯苓、甘草、生姜、烏梅組成，方中半夏、橘紅等量合用，燥濕化痰，二者皆以陳久者良，無過燥之弊；佐茯苓理氣健脾滲濕，甘草健脾和中、調(diào)和諸藥；煎加生姜制半夏之毒，助半夏化痰降逆、和胃止嘔；復(fù)用少許烏梅，收斂肺氣。全方標(biāo)本兼顧，燥濕理氣祛已生之痰，健脾滲濕杜生痰之源，散中兼收，祛痰邪不傷正，結(jié)構(gòu)嚴(yán)謹(jǐn)，是化痰祖方，藥理學(xué)研究顯示其對呼吸系統(tǒng)疾病療效顯著[7]。C6與F5相對應(yīng)，可視為玉屏風(fēng)散加減。玉屏風(fēng)散由黃芪、白術(shù)、防風(fēng)三味藥組成，其類方記錄于《素問病機(jī)氣宜保命集》，《究原方》或者《仁存方》最早以“玉屏風(fēng)散”命名，方中黃芪內(nèi)補(bǔ)脾肺之氣，外固表止汗，為君藥；白術(shù)健脾益氣，助黃芪益氣固表，為臣藥；防風(fēng)解表祛風(fēng)為使藥，與黃芪、白術(shù)相和，益氣祛邪。全方固表不留邪、祛邪不傷正，有補(bǔ)中寓疏，散中寓補(bǔ)之意?，F(xiàn)代藥理研究亦表明，玉屏風(fēng)散全方具有抗菌、抗炎、抗病毒，調(diào)解機(jī)體免疫力的作用[8]。C7與F5相對應(yīng)。柴胡苦平升散、解熱透邪，黃芩苦寒降泄、清熱燥濕，二者配伍，是和解少陽的基本結(jié)構(gòu)。黨參益氣、補(bǔ)益脾肺，與柴胡-黃芩相伍，使得透邪不傷正，扶正不留邪。類似方劑有小柴胡湯、大柴胡湯等。C8以干姜溫肺化飲，五味子斂肺止咳，白芍和營養(yǎng)血，一散一收、一燥一潤，此配伍可見于小青龍湯等方劑中。

綜上所述，雖然目前中醫(yī)藥對感染后咳嗽的病因、病機(jī)、治法和方藥尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但現(xiàn)代醫(yī)家多從肺和脾胃論治，根據(jù)臨床風(fēng)、痰、寒、熱、虛、燥等表現(xiàn)，采用祛風(fēng)解表、止咳平喘、理氣化痰等治法，從其常用藥物組合中，可挖掘出止嗽散、二陳湯、玉屏風(fēng)散、小柴胡湯和小青龍湯類方劑，以及養(yǎng)陰清肺、散寒清熱等高頻藥物組合?？梢赃M(jìn)一步推測感染后咳嗽治療規(guī)律:發(fā)病之初，咳嗽不顯，以疏風(fēng)散寒、解表清熱之藥祛除外感之因；若外感之邪未解，以和解少陽之法防邪深入；若表邪入里，肺宣發(fā)肅降功能失調(diào)，氣機(jī)失常、痰飲內(nèi)生，以宣肺降氣、燥濕理氣、溫化寒飲、清熱化痰之法促肺宣降，消體內(nèi)痰濕。集諸止咳之法以治咳嗽之標(biāo)，補(bǔ)益肺脾以固正虛之本。標(biāo)本兼顧、寒溫并用、氣痰同治。對臨床治療PIC有一定的參考價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。