柴胡加龍骨牡蠣湯加減對(duì)圍絕經(jīng)期失眠患者睡眠質(zhì)量、負(fù)性情緒及內(nèi)分泌激素的影響

王靜芳，王東紅

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)房山醫(yī)院，北京 102400；2. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院，北京 100040)

圍絕經(jīng)期是女性由生育期向絕經(jīng)期過渡的特殊階段，該時(shí)期女性性激素水平出現(xiàn)劇烈波動(dòng)，月經(jīng)周期出現(xiàn)變化，卵巢功能逐漸衰退，最終能引起以自主神經(jīng)功能紊亂為主，同時(shí)伴有神經(jīng)心理癥狀的臨床癥候群，臨床稱之為圍絕經(jīng)期綜合征。失眠是圍絕經(jīng)期女性最常見的癥狀之一，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，失眠在圍絕經(jīng)期的發(fā)病率在50%以上[1]。圍絕經(jīng)期失眠不僅會(huì)引起患者產(chǎn)生不良情緒，還會(huì)影響內(nèi)分泌及神經(jīng)系統(tǒng)功能，進(jìn)而誘發(fā)多種疾病，嚴(yán)重危害女性身心健康[2-3]。雌激素是目前西醫(yī)治療圍絕經(jīng)期失眠的主要藥物，30%～60%的患者補(bǔ)充雌激素后能夠減少夜間覺醒次數(shù)，改善睡眠質(zhì)量[4-5]。但激素補(bǔ)充療法不能長(zhǎng)期使用，與其相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌及血栓性疾病等不良事件已引起醫(yī)學(xué)工作者的廣泛重視。柴胡加龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》，主治神經(jīng)官能癥、癲癇等以胸滿煩驚為主證的疾病，有重鎮(zhèn)安神、和解清熱之功效，對(duì)改善患者睡眠治療具有明顯療效[6]。但該方成分繁多，藥效復(fù)雜，其對(duì)圍絕經(jīng)期失眠患者的療效和安全性是否優(yōu)于西藥，目前尚無(wú)明確結(jié)論。本研究在既往研究基礎(chǔ)上，除觀察了柴胡加龍骨牡蠣湯治療圍絕經(jīng)期失眠的療效及睡眠質(zhì)量情況外，還探討了其對(duì)內(nèi)分泌激素和負(fù)性情緒的影響，以進(jìn)一步明確本方在圍絕經(jīng)期失眠治療中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[7]中對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征的標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合患者月經(jīng)周期改變和內(nèi)分泌激素水平確定。失眠癥符合《CCMD-3中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)：①臨床主要表現(xiàn)為入睡困難、夜間易驚醒、醒后入睡困難、多夢(mèng)、睡眠時(shí)間每日少于4 h；②伴有盜汗、潮熱、焦慮、煩躁等體征；③失眠癥狀每周發(fā)作3次以上，病程大于2周。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[9]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]，辨證為腎虛肝郁證：主癥為經(jīng)斷前后失眠，急躁易怒，潮熱汗出，情緒抑郁；次癥為耳鳴頭暈，胸脅脹痛，胸悶，腰膝酸軟，陰道干澀，月經(jīng)紊亂，皮膚瘙癢，夜尿頻多；舌質(zhì)紅，苔薄白或薄黃，脈細(xì)數(shù)或細(xì)或弦細(xì)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)圍絕經(jīng)期失眠診斷及腎虛肝郁證辨證標(biāo)準(zhǔn)，年齡45～55周歲，圍絕經(jīng)期前無(wú)失眠史，認(rèn)知功能正常，近3個(gè)月未服用激素類藥物，均自愿參加臨床試驗(yàn)，簽署書面知情同意書，能夠配合執(zhí)行研究?jī)?nèi)容。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 既往行卵巢、子宮切除或子宮、卵巢及乳腺采用手術(shù)治療者；合并陰道不規(guī)則出血且未控制者；診斷為病理性絕經(jīng)，可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生不良影響者；合并甲亢、造血功能障礙、免疫功能異常、肝腎疾病及心腦血管疾病者；圍絕經(jīng)期前合并嚴(yán)重抑郁、焦慮及精神障礙類疾病者；過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镉羞^敏反應(yīng)者，不能配合執(zhí)行研究?jī)?nèi)容者。

1.4一般資料 從北京中醫(yī)藥大學(xué)房山醫(yī)院2019年2月—2020年9月連續(xù)診治的患者中選取符合上述標(biāo)準(zhǔn)的圍絕經(jīng)期失眠癥患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分成2組：觀察組30例，年齡46～54(49.6±2.1)歲；病程4～16(9.2±1.2)個(gè)月；體質(zhì)指數(shù)(21.8±2.6)kg/m2。對(duì)照組30例，年齡45～54(49.8±2.2)歲；病程4～17(9.4±1.3)個(gè)月；體質(zhì)指數(shù)(21.6±2.4)kg/m2。2組患者性別構(gòu)成、年齡、體質(zhì)指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.5治療方法 對(duì)照組口服艾司唑侖片(湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H43020696，規(guī)格：1 mg)1 mg，睡前半小時(shí)服用，每日1次，連續(xù)治療8周。觀察組在口服艾司唑侖片同時(shí)給予柴胡加龍骨牡蠣湯加減方治療，藥物組成：龍骨、牡蠣各30 g(先煎)，莬絲子、山藥、酸棗仁各20 g，柴胡、合歡皮、郁金、夜交藤各15 g，桂枝、茯苓各10 g，川芎9 g，甘草6 g。每日1劑，水煎，收汁300 mL，分早晚2次溫服，連續(xù)治療8周。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1睡眠質(zhì)量 采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)評(píng)分表對(duì)患者治療前后睡眠質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估， 其主要包括睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物及日間功能等7項(xiàng)內(nèi)容，總分21分，分值越高代表患者睡眠質(zhì)量越差。

1.6.2圍絕經(jīng)期癥狀 采用圍絕經(jīng)期癥狀評(píng)分(Kuppennan評(píng)分)表對(duì)患者治療前后圍絕經(jīng)期癥狀進(jìn)行評(píng)估，總分51分，病情嚴(yán)重程度以總分15～20分為輕度，總分20～35分為中度，總分35分以上為重度。

1.6.3負(fù)性情緒 采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)和漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)價(jià)患者抑郁及焦慮狀況。HAMD評(píng)分>17～24分表示存在輕度或中度抑郁。HAMA評(píng)分7～13分表示可能有焦慮情緒，≥14分表示肯定存在焦慮癥狀，評(píng)分越高程度越重。

1.6.4血清內(nèi)分泌激素水平 采集患者治療前后清晨空腹外周靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心5 min，分離血清，樣本置于-70 ℃冰箱保存，采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特生產(chǎn)，型號(hào)uniceldxi800)檢測(cè)血清促黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)及雌激素(E2)水平，嚴(yán)格按照操作說明書進(jìn)行。

1.6.5臨床療效 參照文獻(xiàn)[10]擬定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：睡眠恢復(fù)正常，或夜間睡眠時(shí)間>6 h，睡眠質(zhì)量較高，醒后精神充沛，PSQI積分減少75%以上；顯效：睡眠時(shí)間較前增加3 h以上，睡眠深度有所增加，PSQI積分減少50%～75%；有效：睡眠時(shí)間較前增加不足3 h，PSQI積分減少25%～50%；無(wú)效：睡眠未得到緩解，睡眠時(shí)間較治療前未增加，PSQI積分減少率不足25%。

1.6.6安全性分析 治療期間統(tǒng)計(jì)比較患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后PSQI評(píng)分和Kuppennan評(píng)分比較 治療后2組PSQI評(píng)分和Kuppennan評(píng)分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組圍絕經(jīng)期失眠患者治療前后PSQI評(píng)分和Kuppennan評(píng)分比較分)

2.22組治療前后HAMD評(píng)分、HAMA評(píng)分比較治療后2組HAMD評(píng)分、HAMA評(píng)分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組治療后該兩項(xiàng)量表評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組圍絕經(jīng)期失眠患者治療前后HAMD評(píng)分、HAMA評(píng)分比較分)

2.32組治療前后血清內(nèi)分泌激素水平比較 治療后2組血清LH、FSH水平均明顯降低(P均<0.05)，血清E2水平均明顯升高(P均<0.05)，且觀察組治療后以上血清內(nèi)分泌激素水平改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組圍絕經(jīng)期失眠患者治療前后血清內(nèi)分泌激素水平比較

2.42組治療后臨床療效比較 觀察組臨床有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組圍絕經(jīng)期失眠患者治療8周后臨床療效比較 例(%)

2.52組不良反應(yīng)發(fā)生情況 2組患者治療期間肝腎、心功能均未出現(xiàn)明顯異常，未見任何不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

女性在當(dāng)今社會(huì)和家庭中均扮演著十分重要的角色，承受的壓力與日俱增。進(jìn)入圍絕經(jīng)期后，隨著內(nèi)分泌激素水平的變化，極易引發(fā)焦慮、抑郁等心理健康問題，進(jìn)而誘發(fā)失眠癥狀，同時(shí)失眠又會(huì)進(jìn)一步加重不良情緒，造成惡性循環(huán)。研究表明，女性進(jìn)入圍絕經(jīng)期后卵巢功能逐漸退化，下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)，導(dǎo)致卵巢分泌E2明顯減少，下丘腦分泌FSH明顯增多，而雌激素水平降低會(huì)影響下丘腦神經(jīng)遞質(zhì)活性，5-羥色胺與去甲腎上腺素比例失衡，而該兩種物質(zhì)被證實(shí)參與人體晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)，二者比例失衡必然會(huì)影響人體自主功能，引起失眠等癥狀[11-12]。鑒于圍絕經(jīng)期一系列臨床癥狀與患者體內(nèi)激素水平變化具有密切關(guān)聯(lián)，故西醫(yī)臨床常使用激素替代療法進(jìn)行治療，但長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)，激素類藥物可引起水腫、頭痛、乳房脹痛等不良反應(yīng)，并顯著增加了子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等惡性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[13]。因此，臨床關(guān)于激素替代療法的使用存在較大爭(zhēng)議。催眠鎮(zhèn)靜類藥物雖能在短期內(nèi)發(fā)揮顯著的催眠效果，但其不能從本質(zhì)上根治圍絕經(jīng)期失眠，且易使患者產(chǎn)生成癮性?？傊?，目前西醫(yī)臨床尚無(wú)治療圍絕經(jīng)期失眠的安全有效措施。

圍絕經(jīng)期失眠歸屬中醫(yī)“絕經(jīng)前后諸證之不寐”范疇，病機(jī)主要以腎虛為本，肝郁為實(shí)。中醫(yī)認(rèn)為肝腎均位居下焦，腎藏精，肝藏血，二者乙癸同源，精血互化。女子進(jìn)入圍絕經(jīng)期后腎氣逐漸虧虛，天癸竭絕，沖任不足，月經(jīng)紊亂，直至絕經(jīng)。女子以肝為先天，經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳層層耗損肝血，加上圍絕經(jīng)期腎氣衰竭，不能涵養(yǎng)肝木，肝腎之陰皆漸虧虛，陰虛陽(yáng)亢，心神受擾，引起不寐。另外，女子圍絕經(jīng)期肝氣漸衰，難司疏泄功能，常引起情緒變化，加上受失眠癥狀影響，進(jìn)一步加重精神抑郁，肝氣郁結(jié)，日久化火，繼續(xù)加重肝腎陰虛，導(dǎo)致病情遷延難愈。柴胡加龍骨牡蠣湯加減方中，莬絲子為君藥，有滋肝補(bǔ)腎之功，能夠有效調(diào)節(jié)女性內(nèi)分泌水平，對(duì)圍絕經(jīng)期失眠具有明顯的療效[14]。山藥、桂枝、龍骨、牡蠣共為臣藥，山藥補(bǔ)腎健脾、補(bǔ)氣養(yǎng)血；桂枝通血脈、補(bǔ)元陽(yáng)，常配伍補(bǔ)肝腎和補(bǔ)氣血藥物，其含有的揮發(fā)油成分具有顯著的解熱和鎮(zhèn)痛作用[15]；龍骨、牡蠣重鎮(zhèn)安神、平肝潛陽(yáng)，二藥常配伍使用。柴胡、合歡皮、郁金、夜交藤、酸棗仁、茯苓、川芎共為佐藥，柴胡疏肝解郁、和表解里，具有抗抑郁、抗焦慮、調(diào)節(jié)免疫力、保肝、解熱的作用[16]；合歡皮安神解郁，具有抗抑郁、抗焦慮、增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用[17]；郁金、夜交藤滋陰養(yǎng)血、疏郁安神；酸棗仁寧心安神、養(yǎng)心補(bǔ)肝，具有鎮(zhèn)靜、安神、抗抑郁、抗焦慮、改善記憶力的作用，對(duì)失眠、抑郁、焦慮及神經(jīng)衰弱等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有顯著的療效[18]；川芎疏肝理氣、活血止痛；茯苓行津液、利小便。甘草為使藥。諸藥合用，能補(bǔ)益腎氣，滋養(yǎng)肝體，調(diào)暢肝氣，共奏補(bǔ)肝益腎、疏肝解郁之功?，F(xiàn)代研究證實(shí)，柴胡加龍骨牡蠣湯能夠作用于下丘腦-垂體-腎上腺軸，有效調(diào)節(jié)多巴胺、去甲腎上腺素及5-羥色胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)，并能影響免疫系統(tǒng)，平衡T輔助淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞介素-1β、干擾素-γ、白細(xì)胞介素-4等因子表達(dá)，從而發(fā)揮治療失眠的作用[19-20]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后PSQI評(píng)分、Kuppennan評(píng)分、HAMD評(píng)分、HAMA評(píng)分、血清內(nèi)分泌激素水平改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，總有效率明顯高于對(duì)照組，且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。提示柴胡加龍骨牡蠣湯加減方聯(lián)合艾司唑侖片能夠明顯改善患者睡眠質(zhì)量和負(fù)性情緒，減輕圍絕經(jīng)期患者臨床癥狀，能夠調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期失眠患者內(nèi)分泌紊亂狀況，提高臨床療效，且安全，是一種治療圍絕經(jīng)期失眠的可靠方法。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。