補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合艾灸對惡性腫瘤血液高凝狀態(tài)的干預(yù)研究

畢俊芳，許志會，戢 敏，張 華，黃曉朋

(石家莊市中醫(yī)院，河北 石家莊 050051)

血液高凝狀態(tài)是指因多種病理因素?fù)p傷機(jī)體的血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體的凝血、纖溶及抗凝系統(tǒng)功能失調(diào)，血液凝固性增強(qiáng)，易于形成血栓的病理狀態(tài)[1]。靜脈血栓栓塞癥是目前腫瘤患者最常見的并發(fā)癥和第二位死亡原因[2-3]。預(yù)防性抗凝治療有助于減少靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生，但同時(shí)出血的風(fēng)險(xiǎn)亦增加[4-5]，故積極抗凝也不總是帶來臨床獲益。近年來，中醫(yī)學(xué)在腫瘤防治的諸多方面凸顯出一定的優(yōu)勢和潛力。在既病防變思想指導(dǎo)下，針對“高凝狀態(tài)”這一“既病”，經(jīng)過中醫(yī)辨證論治，或許有助于延緩抑或阻止發(fā)生“靜脈血栓栓塞癥”的“變證”。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者將高凝狀態(tài)按照血瘀證來論述，認(rèn)為濃黏聚凝的動態(tài)變化過程是二者共同的病理學(xué)基礎(chǔ)[6]。血瘀證成因不外乎虛實(shí)兩端，虛責(zé)之于氣血陰陽之不足，實(shí)責(zé)之于氣滯、寒凝等。腫瘤晚期合并血瘀證的患者，歷經(jīng)手術(shù)、放化療、靶向治療等各種西醫(yī)治療措施，加以腫瘤的長期消耗，以氣虛為本，血瘀為標(biāo)。氣虛血瘀為其基本的證型，治療當(dāng)以益氣活血為主?；诖?，筆者采用益氣活血化瘀的代表方劑補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合溫通經(jīng)絡(luò)的灸療綜合治療晚期腫瘤合并血液高凝狀態(tài)，以期為臨床干預(yù)提供新思路。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 惡性腫瘤均經(jīng)病理學(xué)診斷；TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期，符合《惡性腫瘤高凝狀態(tài)發(fā)病機(jī)制與診斷標(biāo)準(zhǔn)探討》[7]中提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：血小板(Plt)計(jì)數(shù)>300×109/L，血漿凝血酶原時(shí)間(PT)縮短>3 s，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)縮短>3 s，血漿纖維蛋白原(FIB)>4.0 g/L，D-二聚體(D-D)>300 μg/L，上述5項(xiàng)指標(biāo)中有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上異常；中醫(yī)辨證參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]及《中醫(yī)診斷學(xué)》[9]中的氣虛血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)：癥見氣短，神疲乏力，刺痛，痛有定處而拒按，面色晦暗，舌紫暗或見瘀斑、瘀點(diǎn)，脈澀，或沉弦；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；患者或患者的被授權(quán)人簽訂知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①治療前2周曾出現(xiàn)活動性出血者；②治療前2周曾服用抗血小板聚集的藥物，或接受抗凝、溶栓、降纖及活血化瘀中藥治療者；③不宜灸者；④有嚴(yán)重疾患者；⑤交流障礙者；⑥對所用到的中藥或治療設(shè)備過敏者。

1.3一般資料 納入2018年1月—2020年12月石家莊市中醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科收治的晚期腫瘤患者70例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分成治療組和對照組各35例。2組患者年齡、性別、分期、病種分布比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組晚期腫瘤患者基線資料比較

1.4治療方法 2組患者均采取標(biāo)準(zhǔn)的抗腫瘤治療及支持對癥治療，治療組同時(shí)給予補(bǔ)陽還五湯及艾條溫和灸治療4周。補(bǔ)陽還五湯基礎(chǔ)方：生黃芪30 g、赤芍15 g、地龍10 g、桃仁10 g、當(dāng)歸尾15 g、紅花10 g、川芎6 g。臨證時(shí)，氣虛甚或伴陽虛者增加生黃芪用量；陰血虧虛甚者增加當(dāng)歸用量，酌加玄參；血瘀甚者酌加赤芍、桃仁用量。藥物均由石家莊市中醫(yī)院中藥房提供，由煎藥室負(fù)責(zé)煎煮，每日1劑，每次250 mL，分別于早晚餐后30 min服用。艾條溫和懸灸方法：選擇神闕及雙側(cè)足三里穴。將點(diǎn)燃的艾條對準(zhǔn)此兩穴，距皮膚2 cm施治。以患者感覺穴位部溫?zé)?、舒適無灼痛感且皮膚呈現(xiàn)紅暈為度，每日灸1次，每次灸15 min。

1.5觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候療效：治療前后根據(jù)文獻(xiàn)[8]中的中醫(yī)證候量化分級標(biāo)準(zhǔn)對中醫(yī)癥狀進(jìn)行積分評定，將患者的每項(xiàng)中醫(yī)癥狀分為無、輕、中、重4個(gè)等級，分別記為0，2，4，6分，各項(xiàng)評分相加為總積分，采用尼莫地平法計(jì)算療效指數(shù)。療效指數(shù)=(治療前中醫(yī)癥狀總積分-治療后中醫(yī)癥狀總積分)/治療前中醫(yī)癥狀總積分×100%。顯效:療效指數(shù)>70%；穩(wěn)定:療效指數(shù)30%～70%；無效:療效指數(shù)<30%。②生活質(zhì)量：治療前后采用卡氏(Karnofsky)評分規(guī)則[10]評估生活質(zhì)量，治療后評分增加≥10分為改善，評分減少≥10分為無效，評分升高或降低<10分為穩(wěn)定。③高凝狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)：治療前后采用SYSMEX的全自動血凝儀和血細(xì)胞分析儀檢測PT、APTT、FIB、D-D、Plt。④血液流變學(xué)指標(biāo)：治療前后采用賽科希德自動血流變測試儀檢測全血黏度(高切、低切)、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)。⑤安全性指標(biāo)：主要觀察有無出血。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。有序變量的兩獨(dú)立樣本比較采用秩和檢驗(yàn)；分類計(jì)數(shù)資料的比較采用2檢驗(yàn)，如存在最小理論值小于5的格點(diǎn)數(shù)，則采用Fisher確切概率法；計(jì)量數(shù)據(jù)滿足正態(tài)分布且方差齊性時(shí)以表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1中醫(yī)證候療效比較 治療組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組晚期腫瘤患者治療4周后中醫(yī)證候療效比較 例(%)

2.2卡氏評分情況比較 治療組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組晚期腫瘤患者治療4周后卡氏評分情況比較 例(%)

2.3高凝狀態(tài)相關(guān)參數(shù)比較 治療前2組高凝狀態(tài)相關(guān)參數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；與治療前及對照組比較，治療組治療后APTT、PT明顯延長，F(xiàn)IB、D-D水平及Plt明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；對照組治療后上述指標(biāo)與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表4。

表4 2組晚期腫瘤患者治療前后血液高凝狀態(tài)相關(guān)參數(shù)比較

2.4血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前2組血漿黏度、高切全血黏度、低切全血黏度及紅細(xì)胞聚集指數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療組治療后上述各項(xiàng)指標(biāo)均低于本組治療前及對照組治療后(P均<0.05)；對照組治療后上述各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化(P均>0.05)。見表5。

表5 2組晚期腫瘤患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.5安全性比較 治療后2組患者均無出血情況發(fā)生。

3 討 論

研究顯示，超過90%的惡性腫瘤患者合并血液高凝狀態(tài)，分期越晚血液高凝狀態(tài)越顯著[11-12]。腫瘤細(xì)胞分泌的促凝因子是血液高凝狀態(tài)發(fā)生的主要原因。血液高凝狀態(tài)除了促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移外，還可在一定程度上促進(jìn)靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生[13]。腫瘤相關(guān)性靜脈血栓栓塞癥可降低患者生活質(zhì)量，增加致殘率和病死率。積極抗凝治療有可能增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[5]。因此，提高靜脈血栓栓塞癥發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)意識，并加強(qiáng)對血液高凝狀態(tài)的防治尤為重要。

“既病防變”即早期診斷、早期治療，根據(jù)疾病傳變規(guī)律，先安未受邪之地。將此理論應(yīng)用于血液高凝狀態(tài)的診治中，不僅有利于早期識別并干預(yù)血液高凝狀態(tài)，還有助于截?cái)嗖?，減緩靜脈血栓栓塞癥發(fā)生?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，存在血液高凝狀態(tài)的惡性腫瘤患者多同時(shí)合并有血瘀證[14]?；钛龇梢愿纳蒲焊吣隣顟B(tài)，降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[6]，同時(shí)可以降低腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)?！锻庾C醫(yī)案》云:“元?dú)饧刺?，必不能達(dá)于血管，血管無氣，必停滯而瘀……”故活血化瘀的同時(shí)當(dāng)須補(bǔ)益正氣，氣行促血行，血行瘀方化。

補(bǔ)陽還五湯由清代王清任創(chuàng)立，功能補(bǔ)氣活血通絡(luò)。方中君以生黃芪補(bǔ)益元?dú)?，令氣旺血行，瘀去絡(luò)通；臣以當(dāng)歸尾活血化瘀而不傷血；川芎、赤芍、桃仁、紅花活血化瘀起佐助之用；地龍為佐藥兼使藥之用，以通經(jīng)活絡(luò)。動物實(shí)驗(yàn)表明，該方能降低氣虛血瘀型模型大鼠的血流變指標(biāo)，抗血小板聚集，促使纖維蛋白溶解，緩解高凝狀態(tài)[15]。艾灸通過溫?zé)岽碳ぎa(chǎn)生溫通效應(yīng)，可疏通十二經(jīng)絡(luò)氣血。吳小義[16]研究發(fā)現(xiàn)，艾灸可以改善血液循環(huán)，降低血液黏滯度，減輕機(jī)體血瘀癥狀，能降低腫瘤患者發(fā)生深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤患者病至晚期，脾腎俱損，故選胃經(jīng)合穴足三里，任脈經(jīng)穴神闕穴，以期補(bǔ)脾胃滋氣血生化之源，溫腎陽促氣血之運(yùn)行。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)中醫(yī)綜合措施干預(yù)后，患者氣虛血瘀證候療效、卡氏評分療效均明顯優(yōu)于對照組。提示中醫(yī)綜合干預(yù)可明顯改善氣虛血瘀證候，提高生活質(zhì)量。

PT和APTT反映的是凝血系統(tǒng)中凝血因子的含量和活性，二者時(shí)間縮短提示機(jī)體處于血液高凝狀態(tài)。FIB是由肝臟合成的血漿中含量最高的凝血因子，其數(shù)值增加不僅可反映血液的高凝狀態(tài)，還可提示腫瘤細(xì)胞的浸潤、轉(zhuǎn)移[17]。D-D作為交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物，能間接反映血管內(nèi)皮細(xì)胞的受損狀態(tài)，可作為高凝狀態(tài)和血栓性疾病的相對特異性指標(biāo)[18-19]，還可用于判定腫瘤患者預(yù)后[20]。腫瘤細(xì)胞可觸發(fā)血小板黏附、聚集和釋放[21]，伴隨血小板計(jì)數(shù)的增加，靜脈血栓栓塞癥發(fā)生的概率亦顯著增高[22]。本項(xiàng)研究表明，晚期惡性腫瘤患者體內(nèi)凝血纖溶系統(tǒng)紊亂，凝血功能增強(qiáng)，抗凝血功能減弱，機(jī)體處于高凝狀態(tài)；經(jīng)中醫(yī)綜合治療后，機(jī)體高凝狀態(tài)明顯改善。

晚期腫瘤患者常因進(jìn)食不足、活動減少，加以瘤體對血管的長期壓迫，血流淤滯，血液黏度增加，凝血因子清除減緩，加重血液高凝狀態(tài)。高低切變率下的全血黏度分別反映紅細(xì)胞的變形性和聚集性，血漿黏度的增加主要與FIB含量增多有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合艾灸綜合治療能增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力，抑制紅細(xì)胞聚集，從而有助于緩解血液高黏狀態(tài)。

綜上所述，補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合艾灸可緩解晚期腫瘤患者的血液高凝高黏狀態(tài)，改善中醫(yī)氣虛血瘀證候，提高患者生活質(zhì)量。今后應(yīng)進(jìn)一步將治療位點(diǎn)前移，防止血液高凝狀態(tài)的發(fā)生，這將對靜脈血栓栓塞癥乃至惡性腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的防治具有重要的臨床意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。