急性缺血性腦卒中病人腦小血管病總體負(fù)荷嚴(yán)重程度與溶栓后出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)性分析

王 靜，蘭希福，管葉明，趙曼麗

急性缺血性腦卒中病人致殘率和死亡率均較高，重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓是目前臨床治療急性缺血性腦卒中的有效手段之一，可顯著改善病人預(yù)后，降低致殘風(fēng)險(xiǎn)[1]，病人溶栓同時(shí)可發(fā)生多種并發(fā)癥，其中以出血轉(zhuǎn)化(HT)兇險(xiǎn)，因此，急性缺血性腦卒中病人接受溶栓治療前應(yīng)充分了解可能導(dǎo)致HT發(fā)生的危險(xiǎn)因素，制定個(gè)體化治療方案，對(duì)上述因素進(jìn)行干預(yù)以降低溶栓后HT風(fēng)險(xiǎn)[2]。腦小血管病(CSVD)是由于多種因素影響病人顱內(nèi)微動(dòng)脈、小動(dòng)脈、微靜脈、毛細(xì)血管及小靜脈，導(dǎo)致的一系列臨床病理綜合征，表現(xiàn)為大腦深部白質(zhì)結(jié)構(gòu)和灰質(zhì)受損。CSVD導(dǎo)致多種病癥發(fā)生，包括認(rèn)知功能障礙和腦卒中[3-4]。CSVD在MRI影像學(xué)表現(xiàn)為腦白質(zhì)高信號(hào)(WMH)、血管周圍間隙(PVS)、皮質(zhì)下梗死、腦微出血和腦萎縮，CSVD總體負(fù)荷評(píng)分可評(píng)估CSVD總體負(fù)荷嚴(yán)重程度[5]。本研究回顧性分析80例接受靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中病人臨床資料，旨在探討CSVD總體負(fù)荷嚴(yán)重程度、臨床特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與急性缺血性腦卒中病人靜脈溶栓后出現(xiàn)HT的關(guān)系，為臨床采取相應(yīng)的措施降低溶栓后HT發(fā)生率提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析中國人民解放軍海軍安慶醫(yī)院2018年1月—2020年12月80例接受rt-PA靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中病人的臨床資料，根據(jù)24 h后是否出現(xiàn)HT將病人分為HT組(29例)與非HT組(51例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；已完成rt-PA靜脈溶栓；年齡≥18歲；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在靜脈溶栓禁忌證；既往腦卒中遺留嚴(yán)重后遺癥；精神疾?。淮嬖诮涣髡系K無法配合本研究。

1.2 方法

1.2.1 rt-PA用法 rt-PA標(biāo)準(zhǔn)劑量0.9 mg/kg，最大劑量為90 mg，其中10%的rt-PA在1 min內(nèi)靜脈推注，余下90%靜脈微量泵泵入，持續(xù)1 h。

1.2.2 HT診斷標(biāo)準(zhǔn) 溶栓24 h，應(yīng)用頭顱CT復(fù)查病人是否發(fā)生HT，病情加重時(shí)隨時(shí)復(fù)查，根據(jù)影像學(xué)結(jié)果分為出血性梗死(梗死病灶邊緣少量點(diǎn)狀滲血或梗死范圍內(nèi)片狀出血，無占位效應(yīng))和腦實(shí)質(zhì)出血(血腫大小>30%梗死面積，輕微占位效應(yīng))[7]。

1.2.3 臨床資料 收集入院前兩組年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、糖尿病史、心室纖顫史、高血壓史、吸煙史、TOAST分型(大動(dòng)脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動(dòng)脈閉塞型、其他類型)、收縮壓、舒張壓、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分、CSVD嚴(yán)重程度。抽取病人靜脈血5 mL，采用氧化酶法測定TC和TG水平，直接法測定HDL-C和LDL-C水平，免疫透射比濁法測定CRP水平，高效液相色譜分析法測定Hcy水平。NIHSS評(píng)分0～42分，可用于評(píng)定急性缺血性腦卒中病人神經(jīng)功能損傷嚴(yán)重程度，評(píng)分越高提示神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重，NIHSS評(píng)分<5分為輕度，NIHSS評(píng)分≥5為中重度。采用CSVD總體負(fù)荷評(píng)分量表[8]評(píng)估病人CSVD嚴(yán)重程度，分為腦白質(zhì)高信號(hào)(WMH)、腦微出血、周圍血管間隙(PVS)、腔隙性腦梗死4部分，分別計(jì)0～4分，評(píng)分越高，病人CSVD總體負(fù)荷越嚴(yán)重，其中0分或1分為輕度，2分為中度，3分為重度。

1.3 研究方法 ①比較兩組臨床資料。②將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入Logistic模型，行量化賦值，以HT發(fā)生為因變量(是=1，否=0)，以年齡、糖尿病史、心室纖顫史、CRP、NIHSS評(píng)分、CSVD嚴(yán)重程度為自變量，明確急性缺血性腦卒中病人溶栓后發(fā)生HT的危險(xiǎn)因素。

2 結(jié) 果

2.1 急性缺血性腦卒中病人溶栓后發(fā)生HT的單因素分析 兩組性別、BMI、高血壓史、吸煙史、TOAST分型、收縮壓、舒張壓、FPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Hcy比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；HT組年齡≥60歲、糖尿病、心室纖顫史、CRP≥10 mg/L、NIHSS評(píng)分≥5分、CSVD嚴(yán)重程度重度病人比例高于無HT組(P<0.05)。詳見表1。

表1 急性缺血性腦卒中病人溶栓后發(fā)生HT的單因素分析

(續(xù)表)

2.2 急性缺血性腦卒中病人溶栓后發(fā)生HT的多因素Logistic回歸分析 將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入Logistic模型，進(jìn)行量化賦值，因變量為急性缺血性腦卒中病人溶栓后是否發(fā)生HT(是=1，否=0)，自變量為年齡(≥60歲=1，<60歲=0)、糖尿病史(有=1，無=0)、心室纖顫史(有=1，無=0)、CRP(≥10 mg/L=1，<10 mg/L=0)、NIHSS評(píng)分(≥5分=1，<5分=0)、CSVD嚴(yán)重程度(中度或重度=1，輕度=0)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡≥60歲、糖尿病史、心室纖顫史、CRP≥10 mg/L、NIHSS評(píng)分≥5分、CSVD中度或重度是急性缺血性腦卒中病人溶栓后發(fā)生HT的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。詳見表2。

表2 急性缺血性腦卒中病人溶栓后發(fā)生HT的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

急性缺血性腦卒中發(fā)病以老年人為主，隨著我國人口老齡化加劇，急性缺血性腦卒中發(fā)病率呈升高趨勢，目前，靜脈溶栓是有效的治療方式，療效確切，可顯著降低病人死亡率和致殘率，但溶栓治療并發(fā)癥較多，其中HT是靜脈溶栓嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[9]。HT多在溶栓完成或溶栓后24 h內(nèi)出現(xiàn)，HT發(fā)生與缺血-再灌注損傷、側(cè)支循環(huán)形成及病變血管周圍炎癥反應(yīng)等密切相關(guān)，HT病人腦部血液從出現(xiàn)缺血性改變的動(dòng)脈中漏出，在血壓作用下導(dǎo)致病變動(dòng)脈破裂出血，破壞病人腦部正常的神經(jīng)功能及血液循環(huán)，導(dǎo)致嚴(yán)重不良預(yù)后[10]。由于HT高破壞性和高發(fā)生率，臨床需找到影響溶栓后發(fā)生HT的危險(xiǎn)因素，對(duì)存在危險(xiǎn)因素的病人采取針對(duì)性干預(yù)措施，可降低溶栓后HT發(fā)生率。

本研究結(jié)果顯示，HT組年齡≥60歲、糖尿病史、心室纖顫史、CRP≥10 mg/L病人比例高于無HT組。提示上述因素可能是導(dǎo)致急性缺血性腦卒中病人溶栓后發(fā)生HT的危險(xiǎn)因素。年齡較大的病人體內(nèi)免疫能力和機(jī)體調(diào)節(jié)能力較差，且常伴有高血壓、糖尿病等慢性疾病，溶栓后發(fā)生HT可能性較大[11]。糖尿病病人體內(nèi)持續(xù)較高的血糖可促進(jìn)乳酸堆積，加速缺血神經(jīng)元無氧酵解，促使基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生，加重腦水腫程度，同時(shí)破壞細(xì)胞膜離子通道，提高血腦屏障通透性，導(dǎo)致HT發(fā)生[12]。心室纖顫導(dǎo)致血栓形成、脫落，溶栓治療后易出現(xiàn)栓子溶解、破裂現(xiàn)象，引起側(cè)支循環(huán)血管破裂，同時(shí)脫落栓子可能堵塞血管，血管缺氧變性后恢復(fù)血流灌注，出現(xiàn)血流再灌注損傷，導(dǎo)致HT發(fā)生[13]。CRP水平較高時(shí)加劇體內(nèi)炎癥反應(yīng)，血管內(nèi)皮細(xì)胞受到炎癥刺激時(shí)加重氧化應(yīng)激反應(yīng)，血管內(nèi)皮功能受損，血腦屏障功能障礙，極易發(fā)生HT[14]。

HT組NIHSS評(píng)分≥5分、CSVD重度病人比例高于無HT組，上述因素可能是導(dǎo)致急性缺血性腦卒中病人溶栓后發(fā)生HT的危險(xiǎn)因素。溶栓前NIHSS評(píng)分較高，病人腦梗死面積越大，血腦屏障通透性增加，梗死區(qū)血管受損數(shù)量較多，血管內(nèi)皮破壞越嚴(yán)重，導(dǎo)致溶解血栓后出現(xiàn)再灌注損傷可能性增加，受到壓迫后血管破裂可能性加大，增加HT可能性[15]。CSVD總負(fù)荷嚴(yán)重的病人腦內(nèi)神經(jīng)儲(chǔ)備功能下降，腦組織對(duì)缺氧缺血和其他損傷增加易感性，急性缺血性腦卒中病人CSVD總負(fù)荷較重時(shí)可能破壞大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和腦白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)，從而損害腦部代償機(jī)制和可塑性，減緩急性缺血性腦卒中病人神經(jīng)功能恢復(fù)，溶解血栓后恢復(fù)較慢，HT發(fā)生率增加[16]。CSVD負(fù)荷嚴(yán)重程度可反映全腦小血管長期損傷累積情況，CSVD負(fù)荷越嚴(yán)重提示病人腦部血管損傷數(shù)量越多，發(fā)生HT可能性越大。CSVD負(fù)荷有多種類型，其中WMH與急性缺血性腦卒中病人溶栓后出現(xiàn)HT有關(guān)已得到證實(shí)，WMH病人溶栓后發(fā)生HT可能性為無WMH病人的2倍，對(duì)HT的影響與出血部位有較大關(guān)系，多與腦實(shí)質(zhì)HT有關(guān)，腦微出血與溶栓后發(fā)生HT的相關(guān)性已得到證實(shí)[17-18]。

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡≥60歲、糖尿病史、心室纖顫史、CRP≥10 mg/L、NIHSS評(píng)分≥5分、CSVD中度或重度是急性缺血性腦卒中病人溶栓后發(fā)生HT的危險(xiǎn)因素，因此對(duì)急性缺血性腦卒中病人進(jìn)行靜脈溶栓治療時(shí)應(yīng)關(guān)注相關(guān)危險(xiǎn)因素，并采取相應(yīng)干預(yù)措施，降低溶栓后HT發(fā)生率。

綜上所述，年齡、糖尿病、心室纖顫史、CRP、NIHSS評(píng)分、CSVD嚴(yán)重程度是急性缺血性腦卒中病人溶栓后發(fā)生HT的危險(xiǎn)因素，臨床應(yīng)對(duì)存在相關(guān)危險(xiǎn)因素的病人采取相應(yīng)的干預(yù)措施降低溶栓后HT發(fā)生率。