老年心力衰竭和非心力衰竭病人社區(qū)獲得性肺炎病原體分布情況

王盛堯，陳 宇，郭海英

社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)是一種常見的傳染病。近年來，心內(nèi)科病人，尤其是老年病人，由于呼吸道防御功能減弱，免疫力下降，易發(fā)生肺部感染[1]。心內(nèi)科心力衰竭相關(guān)CAP發(fā)病率高，延長了住院時(shí)間，對(duì)病人預(yù)后有顯著影響[2]。隨著細(xì)菌耐藥性的日益嚴(yán)重，選擇合適的抗生素對(duì)心力衰竭相關(guān)CAP病人至關(guān)重要。本研究旨在分析老年心力衰竭和非心力衰竭病人CAP相關(guān)病原體的分布，對(duì)于治療失敗率增加、高死亡率和高住院費(fèi)用有關(guān)的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrum beta-lactamases，ESBL)感染情況進(jìn)行分析，并評(píng)價(jià)其相關(guān)的耐藥特性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月—2020年3月因CAP在我院呼吸科和心血管科住院治療的老年心力衰竭病人和非心力衰竭病人的數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：病人年齡≥60歲，符合CAP診斷標(biāo)準(zhǔn)。心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《2014年中國心力衰竭指南》[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重免疫抑制(皮質(zhì)類固醇除外)和獲得性免疫缺陷綜合征，肺結(jié)核、肺腫瘤、非傳染性肺間質(zhì)病、肺水腫等肺部疾病和醫(yī)院獲得性肺炎(定義為住院后或住院后48 h或住院后出現(xiàn)新的胸部影像學(xué)浸潤)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有病人均簽署了書面知情同意書。

CAP診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2016版《中國成人CAP診斷和治療指南》對(duì)病人進(jìn)行診斷[3]。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括以下內(nèi)容：病人在社區(qū)中受到感染，在胸部X線上出現(xiàn)新的斑片狀浸潤、肺葉實(shí)變或節(jié)段型、磨玻璃樣陰影或間質(zhì)改變，并且至少出現(xiàn)以下癥狀之一：①最近出現(xiàn)咳嗽、咳痰或原有呼吸道癥狀惡化；②發(fā)熱；③肺實(shí)變和/或濕啰音；④白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109/L或<4×109/L。

1.2 數(shù)據(jù)收集 通過查閱病人的病歷獲得CAP病人的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和臨床數(shù)據(jù)。收集肺炎發(fā)作前1個(gè)月共病(糖尿病、腎衰竭、肝病、惡性腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和肥胖)，并統(tǒng)計(jì)Charlson合并癥指數(shù)、死亡率(最多60 d)、各種實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、住院和抗生素使用情況。Charlson合并癥指數(shù)根據(jù)與臨床病癥相關(guān)的相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)提供合并癥的加權(quán)指數(shù)。入院時(shí)肺炎的嚴(yán)重程度采用日本呼吸病學(xué)會(huì)(the Japanese Respiratory Society，JRS)提出的A-DROP評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估[4]，包括以下參數(shù)：①年齡(男性≥70歲，女性≥75歲)；②脫水；③呼吸衰竭[血氧飽和度(SpO2)≤90%或血氧分壓(PaO2)≤60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]；④與肺炎發(fā)生有關(guān)的定向障礙；⑤低血壓(收縮壓≤90 mmHg)。收集的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)、清蛋白(ALB)、血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)和B型利鈉肽(BNP)。

1.3 微生物學(xué)方法 所有病人在開始抗菌治療之前，均對(duì)病原體進(jìn)行痰培養(yǎng)和血清學(xué)檢查。所有標(biāo)本均接種在血瓊脂和巧克力瓊脂上，分為4行。使用自動(dòng)Vitek?2系統(tǒng)(法國Biome Rieux公司)對(duì)分離株進(jìn)行鑒定和藥敏試驗(yàn)。ESBL表型確認(rèn)試驗(yàn)采用雙紙片擴(kuò)散法，符合臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)研究所(CLSI)的指南標(biāo)準(zhǔn)。所有菌株按照臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)機(jī)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)，采用瓊脂稀釋法進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。

1.4 數(shù)據(jù)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)對(duì)定性資料進(jìn)行單因素分析，并采用Student′t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)對(duì)定量資料進(jìn)行比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 老年CAP病人的特征和結(jié)局 共納入401例CAP病人，其中，171例伴心力衰竭，230例不伴心力衰竭。兩組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)和合并癥相似，但心力衰竭組男性、慢性阻塞性肺疾病(COPD)病人更多，Charlson合并癥指數(shù)更高，住院天數(shù)更長，入院時(shí)肺炎嚴(yán)重程度高者更多。入院化驗(yàn)結(jié)果顯示，與非心力衰竭組相比，心力衰竭組CRP、BUN和BNP水平更高(P<0.01)。詳見表1。

表1 老年CAP病人的特征和結(jié)局

2.2 CAP病原菌鑒定 CAP感染的最常見細(xì)菌類型有9種。這些菌株中有5種是革蘭陰性菌，分別為銅綠假單胞菌(26.9%)、肺炎克雷伯菌(10.5%)、奇異變形桿菌(5.2%)、大腸桿菌(5.2%)、不動(dòng)桿菌屬(3.0%)；4種為革蘭陽性菌，分別為糞腸球菌(8.5%)、屎腸球菌(2.5%)、葡萄球菌(4.5%)，鏈球菌(8.7%)。有心力衰竭或無心力衰竭病人細(xì)菌譜明顯不同。銅綠假單胞菌在有心力衰竭或無心力衰竭病人中占主導(dǎo)地位，并且心力衰竭病人銅綠假單胞菌的感染率明顯高于無心力衰竭病人(32.7%與22.6%，P<0.05)。肺炎克雷伯菌是僅次于銅綠假單胞菌的常見CAP病原體，心力衰竭病人肺炎克雷伯菌感染率明顯高于無心力衰竭病人(11.7%與9.6%，P<0.05)。無心力衰竭病人奇異變形桿菌的感染率較心力衰竭病人更高(7.4%與2.3%，P<0.05)。此外，心力衰竭病人大腸桿菌、不動(dòng)桿菌屬、糞腸球菌和葡萄球菌感染的發(fā)生率高于無心力衰竭病人(P<0.05)。產(chǎn)ESBL的銅綠假單胞菌占CAP病原菌總數(shù)的18.2%，心力衰竭組明顯高于非心力衰竭組(23.4%與14.3%，P<0.05)。產(chǎn)ESBL的肺炎克雷伯菌占CAP病原菌總數(shù)的4.5%，心力衰竭組高于非心力衰竭組(6.4%與3.0%，P<0.05)。詳見表2。

表2 CAP病原菌在老年心力衰竭組與非心力衰竭組的分布情況比較 單位：例(%)

2.3 主要病原菌的抗菌敏感性分析 CAP主要病原菌耐藥率見表3、表4。研究納入的病人分離的病原菌普遍表現(xiàn)出多藥耐藥性。銅綠假單胞菌不僅對(duì)環(huán)丙沙星和左氧氟沙星有耐藥性，而且對(duì)氨芐西林、甲氧芐啶磺胺甲惡唑、氨曲南和大多數(shù)頭孢菌素也有耐藥性。值得注意的是，銅綠假單胞菌對(duì)阿米卡星、妥布霉素、呋喃妥因、亞胺培南、美羅培南和抗生素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(頭孢哌酮/舒巴坦鈉和哌拉西林/他唑巴坦)敏感，而對(duì)慶大霉素有耐藥性。肺炎克雷伯菌對(duì)呋喃妥因、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、頭孢唑啉、頭孢西丁、頭孢他啶、頭孢曲松、慶大霉素、氨芐西林/舒巴坦、氨曲南和甲氧芐啶磺胺甲惡唑耐藥。奇異變形桿菌對(duì)大多數(shù)頭孢菌素類抗生素均無耐藥性，但對(duì)環(huán)丙沙星、頭孢唑啉、慶大霉素、氨芐西林、呋喃妥因、替吉環(huán)素和甲氧芐啶磺胺甲基惡唑具有一定耐藥性。革蘭陽性菌對(duì)萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺、替卡西林、氨芐西林/舒巴坦和替吉環(huán)素均具有良好的敏感性，而對(duì)氟喹諾酮類、頭孢菌素類、青霉素類和甲氧芐啶磺胺甲惡唑類耐藥。

表3 CAP主要革蘭陰性菌耐藥率 單位：例(%)

表4 CAP主要革蘭陽性菌耐藥率 單位：例(%)

銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌是ESBL陽性菌的主要來源。ESBL陽性銅綠假單胞菌的耐藥率普遍高于ESBL陰性銅綠假單胞菌(P<0.05)；其中，頭孢西丁、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢吡肟、妥布霉素和氨曲南的差異最顯著，與ESBL陽性菌株相比，ESBL陰性菌株的耐藥性幾乎消失。ESBL陽性肺炎克雷伯菌對(duì)大多數(shù)抗生素的耐藥率明顯高于ESBL陰性菌株的耐藥率(P<0.05)。詳見表5。

表5 ESBL陽性與ESBL陰性CAP病原菌的耐藥率比較 單位：例(%)

3 討 論

老年心力衰竭病人的免疫功能下降，藥物治療效果不佳，部分病人可能還接受各種侵入性操作導(dǎo)致機(jī)體防御功能下降，增加CAP感染的風(fēng)險(xiǎn)[5]。而感染又可進(jìn)一步加重心臟負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致病情加重[6]。本研究中，與無心力衰竭組相比，心力衰竭組COPD病人更多，住院天數(shù)更長，入院時(shí)肺炎嚴(yán)重程度高的人數(shù)更多。此外，與從無心力衰竭病人中分離出的病原菌比較，從老年心力衰竭病人中分離出的CAP病原菌通常對(duì)用于治療CAP感染的抗菌劑有更強(qiáng)的抵抗力，產(chǎn)ESBL陽性菌更多。

銅綠假單胞菌是社區(qū)和醫(yī)院獲得性肺炎感染中最常見的病原體[7]。本研究還發(fā)現(xiàn)，銅綠假單胞菌在有或無心力衰竭病人中均起主導(dǎo)作用，并且心力衰竭病人明顯高于無心力衰竭病人。本研究納入病人中銅綠假單胞菌的檢出率為26.9%，高于何賢金等[8]報(bào)道的15.5%。這種差異可能是由本研究納入病人數(shù)量更大以及病人的年齡更高所致。調(diào)查顯示，老年人是銅綠假單胞菌感染的高風(fēng)險(xiǎn)病人，這主要與病人反復(fù)住院，合并糖尿病、心血管疾病和COPD等基礎(chǔ)疾病有關(guān)[9]。本研究中，心力衰竭病人的Charlson合并癥指數(shù)較無心力衰竭病人更高。據(jù)報(bào)道，Charlson合并癥指數(shù)為3或更高可能是CAP老年病人院內(nèi)死亡率增加的重要危險(xiǎn)因素[10]。證實(shí)心力衰竭老年病人更容易感染銅綠假單胞菌。文獻(xiàn)資料表明，肺炎克雷伯菌是醫(yī)院獲得性肺炎和CAP感染中第2位常見的細(xì)菌[11]，本研究證實(shí)了上述發(fā)現(xiàn)。在本研究中，糞腸球菌是老年CAP病人第3位常見的病原體。研究表明，糞腸球菌可能通過形成生物膜而導(dǎo)致呼吸道感染[12]。

ESBL陽性細(xì)菌引起的CAP感染嚴(yán)重導(dǎo)致治療困難。本研究結(jié)果顯示，ESBL陽性銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌分別占CAP病原體總數(shù)的18.2%和4.4%。有研究證實(shí)，醫(yī)院感染ESBL陽性銅綠假單胞菌引起的CAP感染率為12.9%，而ESBL陽性肺炎克雷伯菌引起的CAP感染率為5.6%[13]。此外，研究認(rèn)為ESBL陽性銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌最常見于老年心力衰竭CAP病人。根據(jù)美國和歐洲的研究證實(shí)，ESBL陽性CAP病原體的增加已成為全球健康問題[13-14]。CAP病人中ESBL陽性病原菌的發(fā)生及耐藥性不容忽視。本研究中，ESBL陽性致病菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性明顯高于ESBL陰性致病菌，與以往的研究[7]相似。碳青霉烯類、阿米卡星、頭孢替坦、哌拉西林/他唑巴坦、替吉環(huán)素對(duì)ESBL陽性CAP病原菌有較好的治療效果(耐藥率<20%)。與肺炎克雷伯菌相反，ESBL陽性的銅綠假單胞菌對(duì)呋喃妥因沒有耐藥性。

根據(jù)CAP診斷和治療相關(guān)指南指導(dǎo)治療，建議使用含有阿莫西林、第二代或第三代頭孢菌素的氨基糖苷類藥物進(jìn)行CAP感染的初步經(jīng)驗(yàn)治療[3]。本研究結(jié)果顯示，老年CAP病人的病原體表現(xiàn)出多藥耐藥性。革蘭陰性菌對(duì)慶大霉素、頭孢西丁、頭孢曲松、頭孢他啶氟喹諾酮、青霉素、磺胺類和單桿菌胺類耐藥，因此，藥物不適用于老年CAP病人的經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療。相比之下，革蘭陰性菌對(duì)妥布霉素、阿米卡星、頭孢哌酮/舒巴坦鈉、哌拉西林/他唑巴坦和碳青霉烯類藥物的耐藥率均小于20%。此外，革蘭陽性菌對(duì)氟喹諾酮類、頭孢菌素類和氨基糖苷類耐藥，對(duì)氨芐西林/舒巴坦、呋喃妥因、替吉環(huán)素、替卡西林、萬古霉素、替考拉寧和利奈唑胺敏感。結(jié)果表明，耐藥性增加是抗生素使用不當(dāng)?shù)慕Y(jié)果，而抗藥性下降可能與抗生素從治療環(huán)境中消除有關(guān)。避免抗菌藥物耐藥性的快速增加是一項(xiàng)極其重要和艱巨的挑戰(zhàn)[15]。除非在所有臨床情況下均謹(jǐn)慎使用抗生素，否則無法達(dá)到這樣的目標(biāo)。為了避免使用抗生素進(jìn)行不適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性治療，對(duì)所有老年病人進(jìn)行細(xì)菌試驗(yàn)是很重要的。

綜上所述，老年心力衰竭病人CAP微生物譜復(fù)雜，并且病原菌具有顯著的多藥耐藥性。此外，根據(jù)本研究結(jié)果，推薦使用妥布霉素、阿米卡星、頭孢哌酮/舒巴坦鈉和鈉哌拉西林/他唑巴坦對(duì)老年CAP病人進(jìn)行初步的經(jīng)驗(yàn)性治療。