基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥治療眩暈癥用藥規(guī)律研究

秦后響，劉志強(qiáng)，吳春興，朱偉梁

(1.浙江大學(xué)校醫(yī)院 藥劑科，杭州 310027；2.鶴壁職業(yè)技術(shù)學(xué)院 醫(yī)學(xué)院，河南 鶴壁 458030；3.宜春學(xué)院 化學(xué)與生物工程學(xué)院，江西 宜春 336000)

眩暈癥是以頭暈、眼花為主要臨床表現(xiàn)的常見(jiàn)病，多見(jiàn)于中老年人，常反復(fù)發(fā)作[1].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，該病的發(fā)生多與血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān).目前西醫(yī)治療主要集中于改善腦循環(huán)、抑制血小板聚集或控制發(fā)病誘因，如高血壓等方面[2]，但這些治療手段只是一定程度上緩解眩暈發(fā)生的頻率或程度.中醫(yī)認(rèn)為眩暈?zāi)吮咎摌?biāo)實(shí)之癥，關(guān)于眩暈癥的最早記載可追溯至《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞》篇中的“眩冒”一詞，《臨證指南醫(yī)案》也有“所患眩暈者，非外來(lái)之邪，乃肝膽之風(fēng)陽(yáng)上冒耳”的記述.此外，中醫(yī)堅(jiān)持辨證論治眩暈癥，中藥在該病的治療中發(fā)揮舉足輕重的作用[3].

近年來(lái)有關(guān)中醫(yī)藥治療眩暈癥的研究也頗多，但它們大多是以部分古代文獻(xiàn)或某位名老中醫(yī)的處方等為來(lái)源，僅對(duì)其中涉及的方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和挖掘，來(lái)源單一且不夠全面.國(guó)家人口與健康科學(xué)數(shù)據(jù)共享平臺(tái)的《方劑現(xiàn)代應(yīng)用數(shù)據(jù)庫(kù)》收錄了源自《中國(guó)藥典》、《中藥成方制劑》和各類文獻(xiàn)、期刊中的近萬(wàn)首中藥方劑[4]，目前尚未有研究是針對(duì)該數(shù)據(jù)庫(kù)所收載的眩暈癥治療方劑.鑒于此，本研究基于方劑現(xiàn)代應(yīng)用數(shù)據(jù)庫(kù)，利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)歸納探討中藥治療眩暈癥的用藥規(guī)律，以期為眩暈癥的中醫(yī)辨證治療提供參考.

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

以國(guó)家人口與健康科學(xué)數(shù)據(jù)共享平臺(tái)(http://dbcenter.cintcm.com)為數(shù)據(jù)來(lái)源，在方劑現(xiàn)代應(yīng)用數(shù)據(jù)庫(kù)中以“眩暈”、“美尼爾氏綜合征”、“梅尼埃病”等為關(guān)鍵詞，檢索相關(guān)方劑，構(gòu)建治療眩暈癥的方劑數(shù)據(jù)集.

1.2 納除標(biāo)準(zhǔn)

納入主治疾病為眩暈癥、美尼爾氏綜合征或梅尼埃病的方劑；排除無(wú)具體中藥組成或單藥方劑；排除含西藥的方劑；中藥組成相同的方劑只計(jì)一次.

1.3 數(shù)據(jù)錄入與規(guī)范

將符合篩選標(biāo)準(zhǔn)的方劑所涉及的全部中藥錄入Microsoft Office Excel 2017表格，構(gòu)建中藥二分變量數(shù)據(jù)庫(kù).依據(jù)《中藥學(xué)》[5]和2020版《中華人民共和國(guó)藥典》[6]對(duì)錄入中藥的藥名進(jìn)行規(guī)范化處理，如“橘皮”統(tǒng)一為“陳皮”、“米仁”統(tǒng)一為“薏苡仁”等.中藥炮制前后功效或歸經(jīng)發(fā)生改變的，應(yīng)區(qū)別錄入；統(tǒng)計(jì)錄入中藥的性味歸經(jīng)時(shí)，如同一味中藥有多種性味歸經(jīng)，也應(yīng)分別統(tǒng)計(jì).

1.4 數(shù)據(jù)的挖掘處理

利用Cytoscape 3.7.2軟件的CytoNCA插件[7]，第一次篩選自由度中心性(degree centrality，DC)大于所有節(jié)點(diǎn)DC值中位數(shù)2倍的重要節(jié)點(diǎn)；第二次篩選DC值、介度中心性(betweenness centrality，BC)及接近中心性(closeness centrality，CC)等均大于所有節(jié)點(diǎn)中位數(shù)的重要節(jié)點(diǎn)，即得到核心節(jié)點(diǎn)(核心中藥).利用Microsoft Office Excel 2017的數(shù)據(jù)透視表功能統(tǒng)計(jì)中藥的使用頻次、性味、歸經(jīng)等信息；使用IBM SPSS Modeler 18.0軟件的Apriori算法進(jìn)行核心中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度≥10%，置信度≥60%，最大前項(xiàng)數(shù)為5等條件[8]，挖掘潛在的中藥組合并對(duì)其進(jìn)行可視化展示.借助IBM SPSS Statistics 23.0軟件對(duì)核心中藥進(jìn)行因子分析，選擇最大方差法獲取特征值>1的公因子.

2 結(jié)果

2.1 單味中藥使用分析

初步檢索出與眩暈癥有關(guān)的方劑數(shù)據(jù)177條、與美尼爾氏綜合征有關(guān)的方劑數(shù)據(jù)21條、與梅尼埃病有關(guān)的方劑數(shù)據(jù)1條，經(jīng)對(duì)比篩選最終納入107首研究方劑.經(jīng)中藥藥名規(guī)范化處理，利用Microsoft Office Excel 2017的數(shù)據(jù)透視表功能統(tǒng)計(jì)分析方劑涉及的中藥，107首方劑數(shù)據(jù)共涉及中藥170味，累計(jì)使用938次.利用Cytoscape 3.7.2軟件CytoNCA插件構(gòu)建所有組方中藥的節(jié)點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)兩次拓?fù)鋵W(xué)屬性篩選，得到由18個(gè)節(jié)點(diǎn)和150條邊組成的核心網(wǎng)絡(luò)(圖1).該核心網(wǎng)絡(luò)中的18個(gè)節(jié)點(diǎn)表示治療眩暈癥的核心中藥，150條邊代表核心中藥之間的配伍聯(lián)系.使用頻次較高的核心中藥主要有白術(shù)(44次)、澤瀉(44次)、茯苓(42次)、甘草(40次)、半夏(37次)、天麻(29次)、川芎(25次)等，見(jiàn)表1.另統(tǒng)計(jì)170味中藥的功效使用情況，由表2可知，治療眩暈癥的中藥多屬補(bǔ)虛藥、解表藥、利水滲濕藥等.

表1 核心網(wǎng)絡(luò)單味中藥情況

表2 治療眩暈癥中藥功效分類

2.2 性味、歸經(jīng)分析

依據(jù)《中藥學(xué)》和2020版《中華人民共和國(guó)藥典》統(tǒng)計(jì)170味中藥的四氣五味及歸經(jīng)情況，見(jiàn)圖2～圖4所示.其中圖4橫坐標(biāo)代表歸經(jīng)，縱坐標(biāo)為歸經(jīng)使用頻次；可以看出治療眩暈癥的中藥四氣歸屬中寒性、溫性最多；五味以甘、苦、辛為主；且多入肝經(jīng)、肺經(jīng)及脾經(jīng).

圖2 治療眩暈癥中藥藥性雷達(dá)圖

圖3 治療眩暈癥中藥藥味雷達(dá)圖

圖4 治療眩暈癥中藥歸經(jīng)圖

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析是數(shù)據(jù)挖掘中最常用的方法之一，支持度表示數(shù)據(jù)庫(kù)中A∪B的事務(wù)占全部事務(wù)的比例；置信度則代表包含A∪B的事務(wù)數(shù)占包含A的事務(wù)數(shù)的百分比[9].此外，只有提升度>1且越高時(shí)，事務(wù)A和事務(wù)B之間的正相關(guān)性越高[10].使用IBM SPSS Modeler 18.0軟件的Apriori算法挖掘核心中藥間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，共得到對(duì)藥組合10項(xiàng)，三味藥組合18項(xiàng)，四味藥組合7項(xiàng)，見(jiàn)表3～表5.運(yùn)用Cytoscape 3.7.2軟件繪制眩暈癥治療核心中藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖，以圓形節(jié)點(diǎn)表示中藥，顏色深淺代表度值大小，連線粗細(xì)與關(guān)聯(lián)程度強(qiáng)弱成正相關(guān).圖5可清晰地反映出白術(shù)、澤瀉、茯苓、甘草、半夏、天麻、川芎等中藥間密切的關(guān)聯(lián)，這與單味中藥使用情況分析保持一致.

表3 核心中藥對(duì)藥關(guān)聯(lián)規(guī)則

表4 核心中藥三味藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

表5 核心中藥四味藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖5 核心中藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 因子分析

因子分析可通過(guò)對(duì)原始變量集中隱含的信息進(jìn)行多層次分析，進(jìn)而將相關(guān)性較強(qiáng)的變量歸為一類，每一類代表1個(gè)“公因子”；通過(guò)歸納各公因子與變量的關(guān)系，以達(dá)到用最少公因子較全面地反映原始變量集中隱含信息的目的[11].運(yùn)用IBM SPSS Statistics 23.0軟件對(duì)治療眩暈癥的核心中藥進(jìn)行因子分析，在分析前完成KMO和Bartlet球形檢驗(yàn).結(jié)果顯示，KMO值為0.590，P=0.000<0.001，表明該變量數(shù)據(jù)適合做因子分析.采用主成分分析法，提取到初始特征值>1的成分7個(gè)，累積因子貢獻(xiàn)率為65.538%，表示提取的公因子可反映全部核心中藥的信息.通過(guò)Kaiser全體旋轉(zhuǎn)法得到旋轉(zhuǎn)成分矩陣載荷圖(圖6)；將各中藥歸入其貢獻(xiàn)值最高的公因子內(nèi)，見(jiàn)表6.

表6 公因子信息

圖6 因子分析載荷圖

3 討論

眩暈癥屬中醫(yī)學(xué)“眩暈”、“頭痛”范疇，《靈樞·口問(wèn)》有“上氣不足，腦為之不滿，耳為之苦鳴，頭為之苦傾，目為之?！钡挠涊d.中醫(yī)認(rèn)為該病病機(jī)無(wú)外乎虛實(shí)兩端，虛者“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴”；實(shí)者“風(fēng)、火、痰、瘀擾亂清空”[12-13].《名師垂教》[14]將眩暈癥分為肝陽(yáng)上亢、氣血虧虛、痰濁中阻等證型，治療上多采用平肝潛陽(yáng)、補(bǔ)血養(yǎng)肝、健脾燥濕、清絡(luò)通竅等治則治法.本研究基于數(shù)據(jù)挖掘的方法研究方劑現(xiàn)代應(yīng)用數(shù)據(jù)庫(kù)收載的治療眩暈癥的方劑，旨在探討和總結(jié)中藥治療眩暈癥的用藥規(guī)律.

本研究發(fā)現(xiàn)，納入的107首方劑，共涉及中藥170味，累計(jì)使用938次.篩選之后得到核心中藥18味，其中較為重要的中藥有白術(shù)、澤瀉、茯苓、甘草、半夏、天麻、川芎等.治療眩暈癥的中藥多為補(bǔ)虛藥、解表藥、利水滲濕藥，且多入肝經(jīng)、肺經(jīng)及脾經(jīng)，這體現(xiàn)了眩暈癥治療所堅(jiān)持的“平肝潛陽(yáng)、補(bǔ)血養(yǎng)肝、健脾燥濕”等治法.另外，治療眩暈癥的中藥藥味以甘、苦、辛為主，藥性以寒、溫最多.寒性中藥有清熱瀉火之功，溫性中藥善祛寒、祛風(fēng)；《本草從新》曰“苦者，能瀉、能燥、能堅(jiān)；甘者，能補(bǔ)、能和、能緩；辛者，能散、能潤(rùn)、能橫行”，即苦味中藥具有瀉熱、燥濕、堅(jiān)陰的特點(diǎn)；甘味中藥可入脾經(jīng)，多用于治療虛證；辛味中藥能散、能行，具有發(fā)散行血的作用.由此可見(jiàn)，這些用藥規(guī)律基本契合了該病“虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)”的病因病機(jī)[15].

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示，白術(shù)、澤瀉、茯苓、甘草、半夏、天麻、川芎等中藥間具有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，如白術(shù)-澤瀉、茯苓-白術(shù)在對(duì)藥關(guān)聯(lián)規(guī)則中具有最高的支持度和同現(xiàn)頻次；半夏(茯苓)-澤瀉、白術(shù)在三味藥組合中同樣具有最高的支持度.《證治準(zhǔn)繩·類方》云“白術(shù)飲，治風(fēng)邪在胃，頭旋不止”，現(xiàn)代藥理研究[16]證明其含有的內(nèi)酯等活性成分對(duì)精神系統(tǒng)疾病有一定的治療作用.澤瀉味甘、性寒，《醫(yī)述》載“其人苦眩冒，澤瀉湯主之”，可見(jiàn)與白術(shù)配伍而成的澤瀉湯善治眩冒之癥.茯苓具有利水滲濕、健脾寧心的功效，是治療脾虛痰濕型眩暈之要藥[17].半夏味辛、性溫，具有燥濕化痰、消痞散結(jié)之功效；天麻為平肝息風(fēng)藥的代表，研究[18]表明，天麻及其有效成分具有腦保護(hù)、鎮(zhèn)靜催眠、抗眩暈等多種藥理作用，《醫(yī)學(xué)心悟》謂“頭旋眼花,非天麻、半夏不除是也”.此外，川芎辛溫香燥、能行能散，名醫(yī)顏德馨謂其“可疏散風(fēng)邪而清頭目”.

核心中藥因子分析提取得到7個(gè)公因子，F(xiàn)1含有甘草、半夏、陳皮，三藥配伍可和中燥濕、理氣化痰，符合眩暈癥治療“順氣為先，分導(dǎo)次之”的原則[19].F2中的白術(shù)、澤瀉、茯苓源出五苓散，功在溫陽(yáng)化氣、利濕行水[20].F3中的當(dāng)歸側(cè)重補(bǔ)血活血，川芎功在祛風(fēng)止痛，兩藥合用主要針對(duì)血虛引起的眩暈[21].F4中的菊花有“藥中圣賢”的美譽(yù)，具有清熱解毒、疏風(fēng)平肝的功效，《神農(nóng)本草經(jīng)》云其“主諸風(fēng)頭眩、腫痛”.鉤藤止痙定眩，天麻熄風(fēng)止眩，此二味中藥為治風(fēng)痰眩暈、頭痛之要藥[22].F5三藥源出定眩止暈湯，具有活血祛瘀、升陽(yáng)益氣、清利頭目的功效.F6中的牛膝、黃芩為經(jīng)典治風(fēng)劑天麻鉤藤飲之佐藥，其中黃芩善清肝瀉火，牛膝可引血下行[23].F7中的白芷、石菖蒲為芷芎散組成中藥，具有開(kāi)竅化濕、醒神益智的功效，可針對(duì)外感風(fēng)邪之眩暈.

綜上所述，本研究利用頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)分析、因子分析等方法，揭示了方劑現(xiàn)代應(yīng)用數(shù)據(jù)庫(kù)中治療眩暈癥方劑的核心用藥及配伍規(guī)律.在治療眩暈癥時(shí)，可著重選擇補(bǔ)虛類、解表類及利水滲濕類中藥；遣方時(shí)注重結(jié)合六君子湯、天麻鉤藤飲、半夏白術(shù)天麻湯、五苓散、澤瀉湯等基礎(chǔ)方，為眩暈癥的臨床用藥提供了參考.