中晚期結(jié)直腸癌腹腔灌注雷替曲塞化療近期安全性和療效評(píng)估

張 鑫 王 莉 李 瑞 嚴(yán) 媛

1.江蘇省連云港市第二人民醫(yī)院胃腸外科，江蘇連云港 222023；2.江蘇省連云港市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇連云港 222023

在我國(guó)結(jié)直腸癌是最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一[1]，近年來(lái)青壯年患者人數(shù)上升，可能與國(guó)內(nèi)飲食結(jié)構(gòu)的改變以及環(huán)境污染有關(guān)?；颊甙l(fā)病早期無(wú)特異性癥狀，首次就診可能已經(jīng)進(jìn)展至中晚期，且治療后易轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，一般預(yù)后差[2-3]。早期結(jié)直腸癌主要治療手段是手術(shù)切除，但是該方法不適用于中晚期患者。有研究證明腹腔灌注可以顯著延長(zhǎng)生存期[4]，降低結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。雷替曲塞通過(guò)抑制胸苷酸合成酶，從而抑制細(xì)胞DNA的合成[5]。目前有研究顯示，與一線化療方案中的氟尿嘧啶相比，雷替曲塞對(duì)結(jié)直腸癌效果相當(dāng)，其安全性高，耐受性更好。本研究選取連云港市第二人民醫(yī)院（我院）2018年8月至2021年1月收治的98例中晚期結(jié)直腸癌患者，探討術(shù)中腹腔灌注雷替曲塞局部化療近期安全性和療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年8月至2021年1月就診于我院胃腸外科的中晚期結(jié)直腸癌患者98例的臨床資料，患者病程3～6個(gè)月，預(yù)計(jì)生存時(shí)間1年以上。根據(jù)治療方法不同，將其分為觀察組（n=50）和對(duì)照組（n=48）。觀察組術(shù)中使用雷替曲塞進(jìn)行腹腔灌注化療，對(duì)照組給予等量生理鹽水灌注，其余過(guò)程與觀察組相同。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)[6]

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡40～80歲；ECOG評(píng)分≤1分；組織病理學(xué)確診為結(jié)直腸癌；術(shù)前經(jīng)影像學(xué)評(píng)估，可手術(shù)切除；治療前1周內(nèi)血常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)檢查無(wú)異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重并發(fā)癥不能耐受術(shù)中化療者；患有其他惡性腫瘤；治療前1周血常規(guī)、肝腎功能異常者；既往有神經(jīng)或精神障礙史；任何被判斷為不適于參加研究的其他疾病。

1.3 方法

所有患者均行根治性手術(shù)治療，手術(shù)由同一科室專業(yè)組完成。患者經(jīng)病灶根治性切除，消化道重建，創(chuàng)面止血和生理鹽水沖洗。觀察組關(guān)腹前將雷替曲塞（南京正大天晴藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090325，規(guī)格：2 mg/支）4 mg溶于500 ml生理鹽水中，倒入腹腔重點(diǎn)清洗腫瘤部位，關(guān)腹置腹腔引流管并夾閉4 h后開(kāi)放。對(duì)照組直接將500 ml生理鹽水倒入腹腔，其余操作與觀察組相同。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較兩組中晚期結(jié)直腸癌患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，如惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹、發(fā)熱和感染。②比較兩組患者術(shù)前和術(shù)后第3天血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)。血常規(guī)包括白細(xì)胞（WBC）、中性粒細(xì)胞（NE）、紅細(xì)胞（RBC）和血小板（PLT）；肝功能指標(biāo)觀察谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）；腎功能指標(biāo)觀察尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）；腫瘤標(biāo)志物觀察癌胚抗原（CEA）和 CA199。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

觀察組50例，男30例，女20例，年齡40～80歲，平均（67.3±11.7）歲，結(jié)腸癌26例，直腸癌24例。對(duì)照組48例，男29例，女19例，年齡41～79歲，平均（67.3±11.7）歲，結(jié)腸癌27例，直腸癌21例。兩組患者性別、腫瘤部位、臨床分期、分化程度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較[n（%）]

2.2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較

兩組患者術(shù)后均未發(fā)生死亡、吻合口瘺和腹腔出血等情況。兩組患者并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見(jiàn)表 2。

表2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較[n（%）]

2.3 兩組患者手術(shù)前后血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物比較

術(shù)后兩組患者的WBC和NE數(shù)值均有不同程度升高，考慮為手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)。PLT數(shù)值較術(shù)前均有所下降。兩組術(shù)前和術(shù)后的血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者手術(shù)前后血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物比較（）

表3 兩組患者手術(shù)前后血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物比較（）

注 WBC：白細(xì)胞；NE：中性粒細(xì)胞；RBC：紅細(xì)胞；PLT：血小板；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；BUN：尿素氮；Cr：肌酐；CEA：癌胚抗原

術(shù)后第3天對(duì)照組（n=48） 觀察組（n=50） t值 P值 對(duì)照組（n=48） 觀察組（n=50） t值 P值血常規(guī)WBC（×109/L） 6.32±2.05 6.47±1.62 0.182 0.856 8.83±4.31 8.65±2.58 0.060 0.767 NE（×109/L） 4.35±1.82 4.07±1.43 0.971 0.334 7.02±2.84 6.77±2.32 0.532 0.596 RBC（×1012/L） 4.25±0.62 4.29±0.53 0.332 0.741 3.82±0.64 3.77±0.51 1.999 0.433 PLT（×109/L） 255.43±110.01 240.67±80.32 0.759 0.450 214.37±88.52 192.27±80.61 0.978 0.200肝功能ALT（U/L） 16.64±5.71 15.33±4.26 0.619 0.537 24.51±7.34 21.76±6.02 0.715 0.268 AST（U/L） 21.53±7.35 19.43±6.48 0.931 0.354 24.16±6.83 19.64±7.42 0.139 0.187腎功能BUN（mmol/L） 5.16±1.12 5.46±1.58 0.829 0.409 6.67±1.81 6.64±2.17 0.269 0.946 Cr（μmol/L） 67.57±21.74 64.52±14.28 0.787 0.433 66.94±21.97 63.57±16.83 0.100 0.393腫瘤標(biāo)志物CEA（ng/ml） 6.74±2.41 5.12±1.54 0.286 0.321 4.86±1.75 3.93±1.38 0.521 0.603 CA199（U/ml） 19.97±5.84 22.73±6.62 0.706 0.662 11.17±5.58 12.46±4.44 0.444 0.658指標(biāo)術(shù)前

3 討論

近年來(lái)，結(jié)直腸癌患者數(shù)量日益增多[7-8]。大多早期無(wú)特異癥狀，但病情進(jìn)展迅速，一半以上患者在初次就診時(shí)已達(dá)到中晚期[6]。手術(shù)切除是治療早期結(jié)直腸癌的首選方法，但術(shù)后出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移和腹膜種植轉(zhuǎn)移的概率分別為50%、10%左右[9]。有效清除術(shù)后殘存的微小病灶和游離癌細(xì)胞，對(duì)于降低復(fù)發(fā)率，提高患者生存質(zhì)量具有重要意義[10]。因此，通常會(huì)進(jìn)行化療來(lái)提高手術(shù)治療效果，但常規(guī)靜脈化療無(wú)法在腹腔中達(dá)到有效濃度，治療效果一般[11]。美國(guó)Speryer根據(jù)腹腔內(nèi)化療藥物藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的研究，提出效果明顯優(yōu)于全身化療[12]。術(shù)中腹腔化療可以有效提高腹腔藥物濃度，針對(duì)性地消除殘存腫瘤細(xì)胞，有效防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[13]，但國(guó)內(nèi)同類的研究仍較少。

本研究主要評(píng)價(jià)中晚期結(jié)直腸癌根治術(shù)中腹腔灌注雷替曲塞的近期安全性和療效。結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后均未發(fā)生死亡、吻合口瘺和腹腔出血等情況，并發(fā)癥總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。說(shuō)明雷替曲塞在結(jié)直腸癌腹腔灌注治療中具有較高的安全性，與其他研究結(jié)果一致[10-11]。

兩組患者分別在術(shù)前和術(shù)后第3天檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)。術(shù)后WBC和NE較術(shù)前均有所升高，考慮為手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)。術(shù)后兩組間肝腎功能指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），提示雷替曲塞灌注對(duì)肝腎功能影響較小，安全性好，與呂楊波等[13-14]的研究結(jié)果一致。腫瘤標(biāo)物CEA和CA199術(shù)后均有下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。由于只考察術(shù)后第3天的腫瘤指標(biāo)變化，短期療效無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。其長(zhǎng)期療效中復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生率有待延長(zhǎng)隨訪時(shí)間后進(jìn)行比較觀察。傳統(tǒng)腹腔灌注化療以氟尿嘧啶和鉑類藥物為主[15]，短期可以緩解癥狀，但其副作用嚴(yán)重，患者耐受性差，未能有效提高患者生存率和生活質(zhì)量[11]。雷替曲塞是喹唑啉葉酸類似物，特異性抑制胸苷酸合酶，影響腫瘤細(xì)胞DNA合成，致使腫瘤細(xì)胞凋亡[16-17]，能夠發(fā)揮長(zhǎng)效細(xì)胞毒性作用，延長(zhǎng)藥效時(shí)間，且不增加并發(fā)癥發(fā)生率。

但是本研究也存在局限性，樣本量較小，研究的統(tǒng)計(jì)效力有限，應(yīng)當(dāng)擴(kuò)大樣本，降低人群差異造成的偏倚；本研究只關(guān)注了短期安全性，后續(xù)應(yīng)當(dāng)制訂長(zhǎng)期的隨訪計(jì)劃，對(duì)其安全性和有效性作進(jìn)一步評(píng)估；應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步關(guān)注腹腔灌注相較于靜脈化療、雷替曲塞在藥代動(dòng)力學(xué)上的差異，更好地為提高療效和改進(jìn)給藥方法提供參考。

綜上所述，在中晚期結(jié)直腸癌的治療過(guò)程中，術(shù)中使用雷替曲塞腹腔灌注化療，療效和安全性好，毒副作用少，可以有效發(fā)揮抗腫瘤作用。