超重/肥胖血液病患者異基因造血干細(xì)胞移植期間身體成分研究

周慧，凌晨潔，薛勝利，楊晶*

超重/肥胖是指機(jī)體總脂肪和/或局部脂肪含量增多及分布異常。隨著人們生活水平的不斷提高，超重/肥胖人口占比也不斷增加，超重/肥胖已成為一種全球性的“流行病”。世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)告指出，2016年全球成年人中有42%的人超重/肥胖［1］，2020年的《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告》顯示，我國(guó)有超過(guò)一半的成年人超重/肥胖［2］。近年來(lái)，異基因造血干細(xì)胞移植已廣泛應(yīng)用于各種血液病的治療，而隨著超重/肥胖人群數(shù)量的增加，相應(yīng)的接受造血干細(xì)胞移植的超重/肥胖血液病患者也越來(lái)越多。有報(bào)道指出，在接受造血干細(xì)胞移植的患者中，超重、肥胖患者占比較高，分別達(dá)48%、67%［3］。研究報(bào)道，移植前較高的體質(zhì)量和體質(zhì)指數(shù)（BMI）水平與較差的預(yù)后相關(guān)［4］，肥胖是移植后患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5］。既往認(rèn)為，超重/肥胖患者因體質(zhì)量基數(shù)較大，營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)備較好，因此，研究人員較少關(guān)注到這類(lèi)患者在移植前后的身體成分變化。然而有研究提示，在白血病的治療過(guò)程中，骨骼肌減少、體脂率增加的現(xiàn)象很常見(jiàn)［6］。肥胖患者肌肉減少在多種腫瘤中均與并發(fā)癥的發(fā)生和較高的死亡率獨(dú)立相關(guān)［7］。然而，肥胖患者的肌肉量減少在一定程度上是隱性的，不能通過(guò)低BMI來(lái)識(shí)別［8］。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外的指南將身體成分分析作為診斷肌肉減少的檢測(cè)方法之一［9-10］。因此，本文擬通過(guò)身體成分分析的檢測(cè)方法，探索異基因造血干細(xì)胞移植過(guò)程中超重/肥胖血液病患者肌肉、脂肪等的變化特點(diǎn)，為其移植期間的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年11月至2021年3月于蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受異基因造血干細(xì)胞移植的血液病患者212例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《內(nèi)科學(xué)》［11］對(duì)血液病的診斷，有異基因造血干細(xì)胞移植適應(yīng)證［12］；（2）年齡≥18歲；（3）BMI≥18.5 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療前合并對(duì)研究結(jié)果可能造成偏差的疾病，如消化系統(tǒng)功能障礙、肝功能衰竭、腎衰竭、心功能衰竭、嚴(yán)重感染等；（2）合并精神障礙，不能配合醫(yī)護(hù)及研究人員進(jìn)行檢測(cè)及治療；（3）治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥；（4）體內(nèi)有心臟起搏器、支架等金屬物，不能完成身體成分檢測(cè)。本研究已通過(guò)蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2019倫研批第060號(hào)），并已取得患者的知情同意。

1.2 研究方法 本研究為前瞻性隊(duì)列研究。收集患者基線(xiàn)資料，包括個(gè)人信息（性別、年齡等）和臨床資料〔疾病類(lèi)型、預(yù)處理方案、人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）配型等〕。分別在入倉(cāng)時(shí)（預(yù)處理前1 d）、預(yù)處理后（移植前1 d）和出倉(cāng)時(shí)（移植后14 d）評(píng)估患者身體成分和糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)，這三次的評(píng)估分別對(duì)應(yīng)患者治療期間的三個(gè)重要的時(shí)間節(jié)點(diǎn)：擬進(jìn)行預(yù)處理、準(zhǔn)備進(jìn)行移植和移植后一般造血重建時(shí)間。

1.2.1 身高和體質(zhì)量測(cè)量 患者于清晨、空腹、排空二便后，著輕薄衣物、脫去鞋子在身高體質(zhì)量?jī)x上進(jìn)行測(cè)量，連續(xù)測(cè)量3次，取平均值并計(jì)算BMI=體質(zhì)量/身高2（kg/m2）。根據(jù)我國(guó)成年人BMI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［13］將患者分為 BMI正常組 137例（BMI：18.5～23.9 kg/m2），超重/肥胖組75例（BMI≥24.0 kg/m2）。

1.2.2 身體成分測(cè)量 采用多頻生物電阻抗法，使用人體成分分析儀（InbodyS10），在清晨、空腹?fàn)顟B(tài)下對(duì)患者進(jìn)行身體成分測(cè)量，檢查指標(biāo)包括去脂體質(zhì)量、骨骼肌質(zhì)量、體脂肪、體脂百分比、內(nèi)臟脂肪面積等。并計(jì)算去脂體質(zhì)指數(shù)（Fat-free Mass Index，F(xiàn)FMI）=去脂體質(zhì)量/身高2（kg/m2）。低FFMI的判斷標(biāo)準(zhǔn)［14］：女性 ＜15 kg/m2，男性 ＜17 kg/m2。

1.2.3 糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)檢測(cè) 采集患者空腹靜脈血，使用自動(dòng)化生化分析儀（雅培c16000）測(cè)定血清中葡萄糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油水平。根據(jù)《內(nèi)科學(xué)》［11］，糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)異常標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖＞6.1 mmol/L，總膽固醇≥5.2 mmol/L，低密度脂蛋白≥3.4 mmol/L，三酰甘油≥1.7 mmol/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)身體成分在三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，組內(nèi)身體成分在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，組內(nèi)趨勢(shì)性分析采用趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線(xiàn)資料比較 本研究共納入進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植的血液病患者212例，其中男137例，女75例；中位年齡為38.5（26.0，48.0）歲。兩組患者性別、年齡、疾病類(lèi)型、預(yù)處理方案、HLA配型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 異基因造血干細(xì)胞移植患者的基線(xiàn)資料比較Table 1 Baseline data of hematologic disease patients with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

2.2 超重/肥胖患者異基因造血干細(xì)胞移植期間身體成分比較 通過(guò)測(cè)量入倉(cāng)時(shí)、預(yù)處理后和出倉(cāng)時(shí)的身體成分，比較超重/肥胖患者在異基因造血干細(xì)胞移植期間的身體成分變化。結(jié)果顯示，入倉(cāng)時(shí)、預(yù)處理后和出倉(cāng)時(shí)超重/肥胖患者體質(zhì)量、去脂體質(zhì)量、骨骼肌質(zhì)量、BMI、FFMI、體脂百分比、內(nèi)臟脂肪面積比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與入倉(cāng)時(shí)相比，預(yù)處理后、出倉(cāng)時(shí)體質(zhì)量（t=8.085、14.271，P＜0.001）、去脂體質(zhì)量（t=4.985、12.344，P＜0.001）、骨骼肌質(zhì) 量（t=7.396、14.119，P＜0.001）、BMI（t=7.965、14.610，P＜0.001）、FFMI（t=4.985、12.344，P＜0.001）均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與預(yù)處理后相比，出倉(cāng)時(shí)體質(zhì)量（t=9.980，P＜0.001）、去脂體質(zhì)量（t=8.049，P＜0.001）、 骨骼 肌質(zhì) 量（t=8.649，P＜0.001）、BMI（t=9.734，P＜0.001）、FFMI（t=8.049，P＜0.001）均下降，而體脂百分比（t=-3.041，P=0.003）升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；體脂百分比、內(nèi)臟脂肪面積在預(yù)處理后無(wú)顯著變化，但在出倉(cāng)時(shí)高于入倉(cāng)時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-3.258、-2.478，P＜0.05）。入倉(cāng)時(shí)、預(yù)處理后和出倉(cāng)時(shí)超重/肥胖患者體脂肪比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表 2。

表2 超重/肥胖患者異基因造血干細(xì)胞移植期間身體成分比較（±s，n=75）Table 2 Changes of body composition in overweight/obese hematologic disease patients during hematopoietic stem cell transplantation

表2 超重/肥胖患者異基因造血干細(xì)胞移植期間身體成分比較（±s，n=75）Table 2 Changes of body composition in overweight/obese hematologic disease patients during hematopoietic stem cell transplantation

注：FFMI=去脂體質(zhì)指數(shù)；a表示與入倉(cāng)時(shí)比較P＜0.05，b表示與預(yù)處理后比較P＜0.05

時(shí)間 體質(zhì)量（kg） 去脂體質(zhì)量（kg） 骨骼肌質(zhì)量（kg） BMI（kg/m2）入倉(cāng)時(shí) 75.22±9.60 53.63±8.53 29.68±5.06 26.20±1.81預(yù)處理后 73.69±9.28a 52.50±7.97a 28.69±4.74a 25.67±1.78a出倉(cāng)時(shí) 70.77±9.20ab 49.66±7.93ab 26.92±4.69ab 24.67±1.95ab F值 141.724 88.322 118.196 141.384 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001時(shí)間 FFMI（kg/m2） 體脂肪（kg） 體脂百分比（%） 內(nèi)臟脂肪面積（cm2）入倉(cāng)時(shí) 18.64±1.88 21.60±6.37 28.68±7.52 92.48±39.78預(yù)處理后 18.27±1.75a 21.18±6.39 28.65±7.38 96.09±41.87出倉(cāng)時(shí) 17.27±1.80ab 21.13±5.85 29.83±7.23ab 98.90±39.98a F值 86.639 1.351 7.173 3.391 P值 ＜0.001 0.262 0.001 0.036

超重/肥胖患者在入倉(cāng)時(shí)、預(yù)處理后和出倉(cāng)時(shí)低FFMI的發(fā)生率分別為6.7%（5/75）、16.0%（12/75）、38.7%（29/75），出倉(cāng)時(shí)明顯高于入倉(cāng)時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2趨勢(shì)=21.907，P＜0.05）。

2.3 兩組患者異基因造血干細(xì)胞移植期間身體成分變化值百分比比較 與BMI正常組相比，超重/肥胖組患者移植期間體質(zhì)量、去脂體質(zhì)量、骨骼肌質(zhì)量、BMI和FFMI變化值百分比下降較多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者異基因造血干細(xì)胞移植期間體脂肪、體脂百分比、內(nèi)臟脂肪面積變化值百分比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者異基因造血干細(xì)胞移植期間身體成分變化值百分比比較（±s，%）Table 3 Comparison of body composition changes between overweight/obese group and normal weight group during hematopoietic stem cell transplantation

表3 兩組患者異基因造血干細(xì)胞移植期間身體成分變化值百分比比較（±s，%）Table 3 Comparison of body composition changes between overweight/obese group and normal weight group during hematopoietic stem cell transplantation

注：數(shù)據(jù)為變化值與基線(xiàn)值的百分比；a表示出倉(cāng)時(shí)與入倉(cāng)時(shí)比較P＜0.05

組別 例數(shù) 體質(zhì)量 去脂體質(zhì)量 骨骼肌質(zhì)量 B M I F F M I 體脂肪 體脂百分比 內(nèi)臟脂肪面積B M I正常組 1 3 7 -4.8 2±3.7 8 a -4.5 7±5.6 2 a -6.0 4±6.1 8 a -4.8 1±3.8 0 a -4.5 4±5.5 9 a -2.3 3±2 2.2 a 2.5 3±2 2.9 3 2 4.2 5±1 2 2.1 7超重 /肥胖組 7 5 -5.8 9±3.3 7 a -7.2 9±4.9 1 a -9.2 1±5.4 2 a -5.8 5±3.4 0 a -7.2 7±4.9 1 a 0.1 3±1 8.1 9 6.3 9±1 9.5 7 a 1 0.8 5±2 5.9 3 a t值 2.0 6 2 3.5 2 5 3.7 2 8 1.9 8 4 3.5 4 5 -0.8 6 8 -1.2 9 1 0.9 3 7 P 值 0.0 4 0 0.0 0 1 ＜0.0 0 1 0.0 4 9 ＜0.0 0 1 0.3 8 6 0.1 9 8 0.3 5 0

2.4 兩組患者異基因造血干細(xì)胞移植期間糖脂代謝異常發(fā)生率比較 兩組患者出倉(cāng)時(shí)空腹血糖異常、高膽固醇血癥發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者出倉(cāng)時(shí)其他糖脂代謝異常發(fā)生率及其余時(shí)期糖脂代謝異常發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

在接受造血干細(xì)胞移植的患者中，肥胖對(duì)預(yù)后的不良影響被多次報(bào)道。有研究表明，肥胖會(huì)增加急性移植物抗宿主病的發(fā)生率［15］，影響移植后患者的生存時(shí)間、復(fù)發(fā)率和死亡率［16］。有研究表明，肥胖的腫瘤患者發(fā)生肌肉減少后更容易出現(xiàn)嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良和較差的生活質(zhì)量，并發(fā)現(xiàn)肥胖患者的肌少癥與全因死亡率的不良預(yù)后顯著相關(guān)［17］。因此本研究通過(guò)檢測(cè)超重/肥胖血液病患者異基因造血干細(xì)胞移植前后的身體成分，分析其移植過(guò)程中肌肉、脂肪的變化情況以及糖脂代謝異常的發(fā)生率情況并給出相應(yīng)建議，為異基因造血干細(xì)胞移植的超重/肥胖血液病患者早期進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)提供參考。

超重/肥胖患者由于脂肪組織依賴(lài)的代謝紊亂，如氧化應(yīng)激、炎癥和胰島素抵抗等的影響，可獨(dú)立導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和功能的損失。在各種疾病條件下，肥胖患者的肌肉減少均被證明是并發(fā)癥和死亡率的一個(gè)強(qiáng)大的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9］。另外肌少癥也被報(bào)道與移植后較高的非復(fù)發(fā)死亡率相關(guān)［18］。本研究結(jié)果顯示，與入倉(cāng)時(shí)相比，超重/肥胖患者出倉(cāng)時(shí)的體質(zhì)量、肌肉量顯著下降，低FFMI的發(fā)生率顯著升高，與上述研究結(jié)果一致，提示超重/肥胖患者造血干細(xì)胞移植后出現(xiàn)肌肉減少的風(fēng)險(xiǎn)增加。分析體質(zhì)量和肌肉量下降的主要原因?yàn)椋海?）預(yù)處理相關(guān)藥物的毒副反應(yīng)引起消化道黏膜損傷，患者會(huì)出現(xiàn)口腔疼痛，進(jìn)食后發(fā)生惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，導(dǎo)致進(jìn)食量明顯減少，消化吸收率下降，機(jī)體處于能量和蛋白質(zhì)代謝的負(fù)平衡，從而使體內(nèi)的骨骼肌蛋白質(zhì)被大量消耗，引起體質(zhì)量和骨骼肌質(zhì)量的明顯下降［19］；（2）移植相關(guān)的并發(fā)癥及造血重建使得患者對(duì)能量和營(yíng)養(yǎng)素的需求增加，進(jìn)一步加劇了體質(zhì)量和骨骼肌質(zhì)量的下降；（3）患者較長(zhǎng)時(shí)間的臥床及靜態(tài)的生活方式會(huì)導(dǎo)致肌肉流失，軀體功能降低、虛弱會(huì)進(jìn)一步加重營(yíng)養(yǎng)不良。

本研究結(jié)果顯示，異基因造血干細(xì)胞移植期間超重/肥胖患者的肌肉下降程度顯著高于BMI正常患者。分析出現(xiàn)這種現(xiàn)象的可能原因是：（1）預(yù)處理及移植期間患者進(jìn)食量普遍減少，而超重/肥胖患者由于身體基數(shù)大，能量和營(yíng)養(yǎng)素需求高，因此，能量和蛋白質(zhì)的需求相對(duì)更大，導(dǎo)致體內(nèi)更多的骨骼肌蛋白質(zhì)被調(diào)用；（2）超重/肥胖患者伴隨的慢性低水平炎性反應(yīng)和相關(guān)的脂毒性，在刺激骨骼肌蛋白質(zhì)分解的同時(shí)抑制蛋白質(zhì)合成［20］，也可能會(huì)導(dǎo)致超重/肥胖患者骨骼肌質(zhì)量下降；（3）高劑量糖皮質(zhì)激素的使用使骨骼肌分解代謝增加［21-22］，導(dǎo)致超重/肥胖患者肌肉蛋白質(zhì)損耗增加。針對(duì)這種現(xiàn)象，建議為異基因造血干細(xì)胞移植的超重/肥胖患者制訂進(jìn)一步的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案，包括口腔護(hù)理、飲食宣教、高蛋白的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，并讓患者在身體允許的情況下適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行早期康復(fù)鍛煉，如床上或床邊活動(dòng)等。

既往認(rèn)為，伴隨體質(zhì)量下降，體脂百分比及內(nèi)臟脂肪面積也會(huì)相應(yīng)下降。但本研究結(jié)果顯示，超重/肥胖患者在出倉(cāng)時(shí)的體脂肪和入倉(cāng)時(shí)相比下降并不顯著，但因體質(zhì)量、肌肉量下降明顯，體脂百分比反而上升，內(nèi)臟脂肪面積增加。可能原因是倉(cāng)內(nèi)治療期間，患者的飲食攝入單一、以易消化的高碳水化合物飲食為主，而超重/肥胖患者往往伴有胰島素抵抗，外周組織對(duì)葡萄糖的利用降低，會(huì)造成脂肪合成增加［23］。肥胖相關(guān)的胰島素抵抗還會(huì)損傷脂肪酸氧化途徑，降低脂肪的分解利用［24］；此外，治療時(shí)使用的糖皮質(zhì)激素也會(huì)促進(jìn)脂肪合成，引起脂肪的堆積［25］。有研究表明，內(nèi)臟脂肪堆積與移植后死亡率呈正相關(guān)，且內(nèi)臟脂肪是獨(dú)立于移植類(lèi)型和年齡的死亡風(fēng)險(xiǎn)變量［26］。因此，需要重視超重/肥胖患者進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植后的這種變化，建議在移植期間給予低脂飲食，減少飽和脂肪酸的供給，并讓患者適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行早期康復(fù)鍛煉。

有研究指出，肥胖患者過(guò)量的脂肪與糖脂代謝異常顯著相關(guān)［27］，而超重/肥胖患者面臨的高代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)亦是影響預(yù)后的重要因素，移植后血糖升高與預(yù)后不良有關(guān)［28］，且是非復(fù)發(fā)死亡率高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［29］，高血脂也被報(bào)道與急性移植物抗宿主病的發(fā)生率有關(guān)［30］。本研究結(jié)果顯示，超重/肥胖患者異基因造血干細(xì)胞移植后的糖脂代謝異常率較BMI正常組顯著升高，與上述研究結(jié)果一致。因此，在實(shí)際營(yíng)養(yǎng)干預(yù)時(shí)，需要兼顧到超重/肥胖患者的這種代謝變化，適當(dāng)采用低脂、低升糖指數(shù)的營(yíng)養(yǎng)支持方案，延緩血糖的上升速度，保證糖的氧化利用時(shí)間。

綜上所述，超重/肥胖血液病患者在異基因造血干細(xì)胞移植期間肌肉相關(guān)的指標(biāo)明顯下降，而體脂百分比、內(nèi)臟脂肪面積升高，且這類(lèi)患者移植后的糖脂代謝異常率較BMI正常組顯著升高，提示超重/肥胖患者移植后更容易出現(xiàn)肌肉減少及糖脂代謝紊亂。而肌肉減少與糖脂代謝異常均與不良預(yù)后有關(guān)，因此，建議異基因造血干細(xì)胞移植移植期間超重/肥胖患者采用低脂、高蛋白、低升糖指數(shù)的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案，可以延緩血糖的上升速度，保證糖的氧化利用時(shí)間，從而減少糖脂代謝異常的發(fā)生率；同時(shí)讓患者進(jìn)行早期康復(fù)鍛煉，旨在減少異基因造血干細(xì)胞移植過(guò)程中肌肉的丟失。本研究未統(tǒng)計(jì)患者的預(yù)后及并發(fā)癥發(fā)生情況，未來(lái)需要進(jìn)行相關(guān)研究來(lái)明確超重/肥胖血液病患者在移植后肌肉、脂肪的變化與不良預(yù)后之間的具體關(guān)系，并給出營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的建議。

作者貢獻(xiàn)：周慧、凌晨潔進(jìn)行數(shù)據(jù)整理與論文撰寫(xiě)；薛勝利、楊晶負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)方案、提供資金及論文審核；周慧負(fù)責(zé)最終版本的修訂，對(duì)論文整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。