入院時纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物與纖維蛋白原的比值與嚴(yán)重創(chuàng)傷患者早期不良預(yù)后的相關(guān)性

胡 嵐， 姚文飛， 李謙益， 祁 洋， 陳金中， 陸一鳴， 陳旭光

嚴(yán)重創(chuàng)傷是一個重大的全球性公共衛(wèi)生問題，約占死亡人數(shù)的十分之一，全世界每年造成580萬人死亡[1]。在嚴(yán)重創(chuàng)傷患者中，早期即可出現(xiàn)急性創(chuàng)傷性凝血病(traumatic coagulopathy, TIC)，常因凝血功能異常發(fā)展為手術(shù)不能控制的嚴(yán)重出血、血栓栓塞事件[2]，導(dǎo)致預(yù)后不良。TIC主要由組織損傷和失血性休克引起，機(jī)制復(fù)雜，但消耗性凝血功能障礙和纖維蛋白溶解異常是主要機(jī)制[3]。

創(chuàng)傷早期，纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)在血栓形成中起著重要作用[4]。以往的研究表明，低FIB水平與引起凝血功能障礙和大出血有關(guān)，并預(yù)示預(yù)后不良[5]。此外，在創(chuàng)傷早期FIB往往比其他凝血因子惡化更快[6-7]。然而一項(xiàng)多中心回顧性研究[8]發(fā)現(xiàn)，即使存在FIB水平高的情況下，入院時高D-二聚體(D-dimer)水平與嚴(yán)重創(chuàng)傷患者早期死亡或需要大量輸血有關(guān)。既往研究[9-10]還發(fā)現(xiàn)高水平的纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物 (fibrinogen degradation product, FDP)與創(chuàng)傷患者預(yù)后相關(guān)。更有研究[11]發(fā)現(xiàn)，高FDP/FIB比值比其他凝血指標(biāo)能更準(zhǔn)確預(yù)測骨盆骨折患者骨盆內(nèi)動脈出血[11]。目前尚缺乏入院時FDP/FIB比值與嚴(yán)重創(chuàng)傷患者早期不良預(yù)后的相關(guān)性研究，因此,本研究旨在評估嚴(yán)重創(chuàng)傷患者入院時FDP/FIB比值與早期不良預(yù)后之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧2020年1月至2022年1月上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院北部院區(qū)急診創(chuàng)傷中心收治的236例嚴(yán)重創(chuàng)傷患者?；颊哌M(jìn)入急診創(chuàng)傷復(fù)蘇室后，根據(jù)患者傷情，立即進(jìn)行相應(yīng)的搶救措施包括氣管插管、機(jī)械通氣、開通深靜脈輸液等以維持生命體征穩(wěn)定，行床旁超聲(改良擴(kuò)大創(chuàng)傷重點(diǎn)超聲評估法，E-FAST)，同時進(jìn)行限制性液體復(fù)蘇、保溫、損傷控制手術(shù)或數(shù)字減影血管造影(DSA)下栓塞止血等，后根據(jù)情況收住急診創(chuàng)傷監(jiān)護(hù)病房或創(chuàng)傷普通病房等。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡>18歲；②急診收治的損傷嚴(yán)重程度評分(ISS)≥16的嚴(yán)重創(chuàng)傷；③受傷6 h內(nèi)到達(dá)醫(yī)院；④到達(dá)醫(yī)院后30 min內(nèi)抽取血液檢查。 ISS將人體分為六個部分(頭頸部、面部、胸部、腹部、四肢/骨盆、體表),每一部分按照簡明損傷評分(AIS)計算分值為1～5分，然后對評分最高的三個部分進(jìn)行其評分平方之和即為ISS分值，分值范圍0～75分。嚴(yán)重創(chuàng)傷定義為ISS≥16分。與TIC相關(guān)的不受控制的出血是嚴(yán)重創(chuàng)傷患者24 h內(nèi)的主要死亡原因[12]，而創(chuàng)傷后輸注濃縮紅細(xì)胞懸液10 個單位以上的患者創(chuàng)傷后24 h 病死率高達(dá) 25%，創(chuàng)傷后 1 年的病死率高達(dá) 45%[13]。 據(jù)此將創(chuàng)傷誘發(fā)凝血功能障礙相關(guān)的不良預(yù)后定義為在最初24 h內(nèi)大量輸血(輸血超過10個單位的濃縮紅細(xì)胞)或死亡；其他所有患者均被定義為預(yù)后良好。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 存在先天性凝血功能障礙；正在進(jìn)行抗凝治療；近期有血栓性疾病史、糖尿病微血管病變、惡性腫瘤病史、血液系統(tǒng)疾??；存在中或重度肝功能不全。

1.4分組 排除FIB、D-二聚體、FDP數(shù)據(jù)不全者，共納入206例嚴(yán)重創(chuàng)傷患者。根據(jù)預(yù)后分為預(yù)后良好組(n=162)和預(yù)后不良組(n=44)。

1.5數(shù)據(jù)收集 回顧性收集患者入院后30 min內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果包括血常規(guī)，常規(guī)凝血功能APTT(正常范圍：25.1～39.5 s)、PT(正常范圍：9.9～15.0 s)、FIB(正常范圍：2.38～4.98 g/L)、D-二聚體(正常范圍：0～0.55 μg/mL)、FDP(正常范圍：<5 μg/mL)(使用儀器：Beckman Coulter的ACT TOP系列分析儀)和血糖等生化指標(biāo)，同時收集患者的人口學(xué)資料及臨床資料，包括性別、年齡、基本生命體征、受傷部位、致傷原因、格拉斯哥昏迷評分(GCS)、AIS和ISS。

1.6統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件對數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，分類變量用頻率(成分比)表示，分類變量比較采用χ2檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行比較；采用單變量回歸模型以評估凝血標(biāo)志物和其他臨床變量預(yù)測創(chuàng)傷患者預(yù)后的準(zhǔn)確性，采用受試者操作特征(receiver operator characteristic， ROC)曲線進(jìn)行單因素Logistic分析并建立每個連續(xù)性變量最佳預(yù)測預(yù)后的截斷值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1基本情況 206例患者中位年齡為49(40～60)歲，男性152例(73.8%)。其中車禍傷118例(57.3%)，墜落傷69例(33.5%)，其他原因引起的創(chuàng)傷19例(9.2%)。中位ISS為25(18～34)分，中位GCS為14(11～15)分，中位收縮壓為120(108～135)mm Hg，中位呼吸頻率為25(20～28)次/min。與預(yù)后良好組比較，預(yù)后不良組ISS分值更高(P=0.000),GCS得分更低(P=0.000)，收縮壓更低(P=0.015)，呼吸頻率更快(P=0.039)，動脈血pH值更低(P=0.004)，動脈血BE更低(P=0.009)，APTT更長(P=0.003)，PT更長(P=0.044)，F(xiàn)IB更低(P=0.000)，F(xiàn)DP更高(P=0.000)，D-二聚體更高(P=0.000)，F(xiàn)DP/FIB值更高(P=0.000),見表1。

2.2凝血標(biāo)志物預(yù)測嚴(yán)重創(chuàng)傷不良預(yù)后的ROC曲線分析 FDP/FIB比值預(yù)測創(chuàng)傷患者預(yù)后的準(zhǔn)確性最高，AUC為0.772(95%CI0.695～0.849)，高于APTT、FDP、FIB和D-二聚體。FDP/FIB比值預(yù)測嚴(yán)重創(chuàng)傷不良預(yù)后的敏感度最高，特異度低于D-二聚體。見圖1、表2。

表2 凝血標(biāo)志物預(yù)測嚴(yán)重創(chuàng)傷不良預(yù)后的ROC曲線分析

3 討論

TIC具有高凝血癥和低凝血癥兩個表型，但具體診斷如何界定尚未統(tǒng)一，并且他們之間可以相互轉(zhuǎn)換。2019 年國際血栓與止血學(xué)會(International Society on Thrombosis and Haemostasis， ISTH)定義了TIC的早期和晚期[14]。同時有學(xué)者[15]認(rèn)為，早期TIC和晚期TIC的分型有利于TIC的研究和討論。早期TIC(通常發(fā)生在創(chuàng)傷后6 h內(nèi))的特點(diǎn)是大出血導(dǎo)致創(chuàng)傷失血性休克，是嚴(yán)重創(chuàng)傷早期的主要死亡原因；而晚期TIC(通常在損傷后24 h)表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，可導(dǎo)致血栓栓塞事件，如深靜脈血栓形成、肺栓塞或急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，死亡原因主要是多器官衰竭[15-14]。本研究主要調(diào)查了早期TIC，并定義24 h內(nèi)需大量輸血和死亡為預(yù)后不良組，結(jié)果顯示，創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)、血小板計數(shù)減少對預(yù)后無影響，而GCS則有影響。這是由于TBI患者因器官功能支持技術(shù)往往不會在24 h內(nèi)死亡，而GCS不只反映TBI的嚴(yán)重程度，還反映了休克、缺氧等全身狀況的嚴(yán)重程度。檢查血小板計數(shù)時間為嚴(yán)重創(chuàng)傷患者受傷6.5 h內(nèi)，此時血小板往往表現(xiàn)出來的是功能異常，較少出現(xiàn)數(shù)目下降(顯著下降通常出現(xiàn)在傷后24 h后)。

FIB由肝細(xì)胞合成，人體循環(huán)中約98%的纖維蛋白原來自肝臟。在組織損傷、感染和炎癥后，IL-6釋放介導(dǎo)的急性期反應(yīng)中，循環(huán)FIB水平可增加20倍。盡管纖維蛋白原的循環(huán)濃度很高，但在嚴(yán)重出血事件中，F(xiàn)IB是第一個達(dá)到極低水平的凝血因子。在嚴(yán)重創(chuàng)傷中，導(dǎo)致低FIB血癥的主要因素包括血液稀釋(可由液體復(fù)蘇造成)、失血、傷口部位血栓形成的消耗、體溫過低(損害FIB合成)、FIB溶解和酸中毒導(dǎo)致的降解增加[15]等。Hayakawa等[8]發(fā)現(xiàn)，低水平的FIB與創(chuàng)傷后24 h的不良預(yù)后相關(guān)，如大量輸血或死亡。Mcquilten等[5]研究表明，入院時FIB水平與大量輸血、重癥監(jiān)護(hù)病房住院時間、住院時間、24 h病死率和住院病死率有關(guān)。這些與本研究結(jié)果是一致的。然而在老年人、女性、慢性炎癥人群中基礎(chǔ)FIB水平就比較高[16]，這部分患者如發(fā)生嚴(yán)重多發(fā)傷，盡管其FIB水平有明顯下降，但檢測出的值可能仍然在正常范圍內(nèi)。因此，對于這一類人群用FIB預(yù)測嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的不良預(yù)后可能是不準(zhǔn)確的。

纖溶亢進(jìn)是創(chuàng)傷誘發(fā)凝血功能障礙的重要組成部分，通常預(yù)示預(yù)后較差[17]。創(chuàng)傷性休克和組織低灌注誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的Weibel Palade囊泡急性釋放組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)，釋放的t-PA激活纖溶酶原為纖溶酶，同時纖溶抑制物纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)和α2抗纖溶酶的減少以及血小板功能異常，加劇了纖溶亢進(jìn)。纖溶酶降解交聯(lián)的纖維蛋白為D-二聚體，因此高D-二聚體水平可提示纖溶亢進(jìn)。一項(xiàng)多中心回顧性研究[8]發(fā)現(xiàn)，即使在纖維蛋白原水平高的情況下，入院時D-二聚體水平增高與嚴(yán)重創(chuàng)傷患者早期死亡或需要大量輸血有關(guān)。但是本研究并沒有發(fā)現(xiàn)D-二聚體預(yù)測重度創(chuàng)傷不良預(yù)后的準(zhǔn)確度高于FIB，僅特異度高于FIB，F(xiàn)DP預(yù)測不良預(yù)后的準(zhǔn)確性高于D-二聚體和FIB。這可能與入組患者大部分是青壯年男性有關(guān)。D-二聚體由交聯(lián)的纖維蛋白經(jīng)纖溶酶降解產(chǎn)生，反映的是繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。而FDP則由纖維蛋白或FIB經(jīng)纖溶酶降解產(chǎn)生，F(xiàn)DP水平不僅反映纖維蛋白降解，也反映纖維蛋白原降解[8]。因此，F(xiàn)DP比D-二聚體和FIB更適合用于評估創(chuàng)傷早期的纖溶亢進(jìn)。

TIC的纖溶異常存在纖溶亢進(jìn)和纖溶關(guān)閉兩種類型，嚴(yán)重創(chuàng)傷患者一旦出現(xiàn)纖溶關(guān)閉，其病死率增加2～6倍。纖溶關(guān)閉往往發(fā)生在纖溶亢進(jìn)之后，形成微血栓，引起多器官功能不全，死亡時間往往發(fā)生在創(chuàng)傷后24 h之后[18]。而本研究選取的創(chuàng)傷早期凝血生物標(biāo)志物為研究內(nèi)容，此時TIC纖溶類型為纖溶亢進(jìn)型，而非纖溶關(guān)閉型。低水平的FIB和高水平的FDP反映了創(chuàng)傷早期的纖溶亢進(jìn)。在一項(xiàng)骨盆骨折后大出血預(yù)測的研究[11]中，F(xiàn)DP/FIB比值對骨盆骨折后大出血的預(yù)測能力高于其他凝血生物標(biāo)志物。因此，本研究假設(shè)這兩種生物標(biāo)志物比值可能比單獨(dú)FDP或FIB更能反映嚴(yán)重創(chuàng)傷患者纖溶亢進(jìn)，同時又兼顧了FIB的消耗和丟失。即使在FIB基礎(chǔ)值高的患者中，F(xiàn)DP/FIB比值也能相對充分地反映FIB的降幅。本研究使用AUC分析顯示，F(xiàn)DP/FIB比值與嚴(yán)重創(chuàng)傷患者24 h大量輸血和死亡顯著相關(guān)，與其他凝血生物標(biāo)志物比較，F(xiàn)DP/FIB比值具有最強(qiáng)的預(yù)測能力。需要強(qiáng)調(diào)的是，患者到達(dá)醫(yī)院時就應(yīng)立即開展對凝血功能支持的監(jiān)測和相關(guān)措施[17]，以便進(jìn)行目標(biāo)導(dǎo)向的凝血管理。

然而本研究樣本量比較小，有一部分患者(12%)缺少數(shù)據(jù)未能入組，且大部分患者為青壯年男性，因此研究結(jié)果可能有所偏倚。需要后續(xù)對FDP/FIB與嚴(yán)重創(chuàng)傷患者早期預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行進(jìn)一步前瞻性的研究。

在本回顧性觀察性研究中，入院時FDP/FIB比值對嚴(yán)重創(chuàng)傷患者早期死亡和24 h內(nèi)大量輸血的的預(yù)測能力高于其他凝血生物標(biāo)志物。高FDP/FIB比值更能反映早期嚴(yán)重創(chuàng)傷患者病情的嚴(yán)重程度及纖溶亢進(jìn)，為臨床醫(yī)生對嚴(yán)重創(chuàng)傷患者病情嚴(yán)重程度評估提供幫助，為臨床精準(zhǔn)有效輸血和安全使用氨甲環(huán)酸提供依據(jù)。