膿毒癥性凝血病患者預(yù)后預(yù)測(cè)模型的建立

何習(xí)斯， 鄒志業(yè)， 文 莎， 陳燕宏， 孟新科

膿毒癥凝血功能障礙是導(dǎo)致患者多器官功能障礙的重要因素之一，目前受到廣泛關(guān)注。據(jù)文獻(xiàn)研究[1-2]結(jié)果顯示，50%～70%的膿毒癥患者存在凝血功能障礙。膿毒癥性凝血病(sepsis-induced coagulopathy， SIC)貫穿膿毒癥病理生理的整個(gè)過程，從膿毒癥到膿毒性休克，SIC的發(fā)生率隨之增加[3]?；谀摱景Y(Sepsis-3)新定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，以及2017年國(guó)際血栓與止血大會(huì)(international society on thrombosis and hemostasis， ISTH)科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)提出SIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，用于區(qū)分膿毒癥凝血功能異常[5]。SIC診斷標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)便、快捷，主要包括序貫器官衰竭評(píng)分(sequential organ failure assessment， SOFA)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio， INR)三項(xiàng)，該評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)可用于早期篩查彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation， DIC)，也可以評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度。有研究[6]表明，絕大多數(shù)顯性DIC患者符合SIC的標(biāo)準(zhǔn)，而且在所有病例中SIC的發(fā)生先于顯性DIC。

本研究基于美國(guó)重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)庫(kù)-Ⅲ(Medical Information Mart for Intensive Care-Ⅲ， MIMIC-Ⅲ)，通過醫(yī)療大數(shù)據(jù)分析確定新膿毒癥定義下的SIC患者28 d死亡的危險(xiǎn)因素，建立預(yù)后預(yù)測(cè)模型，旨在及早識(shí)別影響SIC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，盡早給予有效干預(yù)及防治措施，避免SIC向DIC進(jìn)展，提高患者的生存率。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源和倫理學(xué) 本研究為回顧性隊(duì)列研究，所有數(shù)據(jù)均從MIMIC-Ⅲ數(shù)據(jù)庫(kù)提取，該數(shù)據(jù)庫(kù)是美國(guó)麻省理工學(xué)院計(jì)算生理學(xué)實(shí)驗(yàn)室和貝斯以色列迪康醫(yī)學(xué)中心建立的重癥醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，包含2001年至2012年在ICU住院患者的臨床數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)包括生命體征、評(píng)分、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、影像學(xué)報(bào)告、住院時(shí)間及生存數(shù)據(jù)等。本研究的研究者已完成美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)網(wǎng)站上的“保護(hù)人類研究參與者”課程并獲得數(shù)據(jù)使用權(quán)(證書編號(hào)：43312706)。數(shù)據(jù)庫(kù)的創(chuàng)建、維護(hù)和使用得到了麻省理工學(xué)院和貝斯以色列迪康醫(yī)療中心的機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。為了保護(hù)隱私，數(shù)據(jù)庫(kù)中所有患者的記錄均是匿名化處理，無需知情同意。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合膿毒癥(Sepsis-3)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①INR或PLT數(shù)據(jù)缺失；②住ICU時(shí)間<24 h；③入院前使用抗凝藥或存在血液系統(tǒng)疾病；④不符合SIC診斷。

1.3SIC診斷和分級(jí) 2017年ISTH科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)提出的SIC診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。該診斷標(biāo)準(zhǔn)包括PLT、INR和SOFA評(píng)分三項(xiàng)，評(píng)分≥4分即可診斷SIC?；赑LT和INR的最差值，將SIC患者的嚴(yán)重程度分為三級(jí)[7]：輕度SIC(1.2≤INR<1.4，100×109/L≤PLT<150×109/L)、中度SIC(1.4≤INR<1.6，80×109/L≤PLT<100×109/L)和重度SIC(INR≥1.6，PLT≤80×109/L)。

1.4數(shù)據(jù)提取 從MIMIC-Ⅲ數(shù)據(jù)庫(kù)中提取一般資料(年齡、性別)、合并癥(慢性阻塞性肺病、糖尿病、充血性心力衰竭、高血壓病、心臟瓣膜病、慢性腎臟病及實(shí)體腫瘤等)、實(shí)驗(yàn)室檢查[血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、PLT、INR]、干預(yù)措施(有無使用呼吸機(jī)及血管活性藥物)及住ICU時(shí)間等數(shù)據(jù)。所有提取的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果為患者入ICU首個(gè)24 h內(nèi)的最大值(max)和最小值(min)。提取入ICU首個(gè)24 h內(nèi)最差的數(shù)據(jù)，計(jì)算SOFA評(píng)分。

2 結(jié)果

2.1SIC患者存活組和死亡組基本資料比較 共入選膿毒癥患者12 681例，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，最終納入SIC患者6347例。根據(jù)28 d臨床結(jié)局，分為存活組5396例和死亡組951例，SIC患者總體病死率為14.98%(951/6347)。死亡組年齡、充血性心力衰竭比例、血管活性藥物治療比例、機(jī)械通氣治療比例、住ICU時(shí)間、血WBCmax、INRmax、SOFA評(píng)分、重度SIC比例均高于存活組，而糖尿病、高血壓病、輕度SIC患者比例及PLTmin低于存活組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；兩組患者性別分布及中度SIC、慢性阻塞性肺病、心臟瓣膜病、慢性腎臟病和實(shí)體腫瘤比例比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 SIC患者存活組和死亡組基本資料比較

2.2SIC患者28 d死亡的多因素Logistic分析 為避免多重線性問題，最后納入輕度SIC、重度SIC、年齡、SOFA評(píng)分、充血性心力衰竭、高血壓病、糖尿病、血WBCmax為自變量，結(jié)局為因變量進(jìn)行多因素Logistics回歸分析，結(jié)果顯示，重度SIC、年齡、SOFA評(píng)分、血WBCmax是SIC患者28 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見表2。

表2 SIC患者28 d死亡多因素Logistics回歸分析

2.3SIC患者預(yù)后預(yù)測(cè)模型的建立與驗(yàn)證 將多因素Logistic回歸分析中OR>1、P<0.05的因素(重度SIC、年齡、SOFA 評(píng)分、血WBCmax)納入列線圖構(gòu)建預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型(見圖1)，模型方程=-5.031+0.332×重度SIC+0.025×年齡+0.204×SOFA評(píng)分+0.009×WBCmax。使用Bootstrap法內(nèi)部重復(fù)抽樣1000次進(jìn)行驗(yàn)證，校正曲線判斷預(yù)測(cè)值與實(shí)際值一致性較好(見圖2)。通過Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)來評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)能力，結(jié)果顯示，Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)表中χ2=14.287，P=0.075，提示模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，預(yù)測(cè)模型有較好地校準(zhǔn)能力。DCA曲線分析顯示，閾值概率在0.3～0.8之間時(shí)，都能獲得較高的凈獲益，提示模型預(yù)測(cè)具有較高的臨床實(shí)用性。

注：SIC為膿毒癥性凝血病；SOFA為序貫器官衰竭評(píng)分；WBCmax為白細(xì)胞計(jì)數(shù)最大值

圖2 SIC患者預(yù)測(cè)預(yù)后列線圖的校準(zhǔn)曲線

2.4預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)SIC患者預(yù)后的ROC曲線 預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)SIC患者28 d死亡的ROC曲線AUC為0.703，95%可信區(qū)間(95%CI)為0.685～0.722，P<0.001，即該模型預(yù)測(cè)SIC患者發(fā)生死亡的概率為70.3%；當(dāng)模型截?cái)嘀禐?.170時(shí)，敏感度為55.7%，特異度為73.9%；隨著模型分值的增高，SIC患者28 d死亡的發(fā)生概率增高。對(duì)比重度SIC、年齡、SOFA評(píng)分和血WBCmax各指標(biāo)的AUC，預(yù)測(cè)模型的AUC值高于單一指標(biāo)構(gòu)建模型的AUC值，預(yù)測(cè)效果優(yōu)于單個(gè)指標(biāo)預(yù)測(cè)。預(yù)測(cè)模型AUC與重度SIC、年齡、SOFA評(píng)分、血WBCmax的AUC比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(重度SIC：Z=13.189，P<0.001；年齡：Z=10.214，P<0.001；SOFA評(píng)分：Z=6.325，P<0.001；WBCmax：Z=13.000，P<0.001)。見表3、圖4。

圖3 SIC患者預(yù)測(cè)列線圖的決策曲線

表3 危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)SIC患者28 d死亡的比較

注：SIC3為重度膿毒癥性凝血??；SOFA為序貫器官衰竭評(píng)分；WBCmax為白細(xì)胞計(jì)數(shù)最大值

3 討論

SIC涉及凝血、炎癥、宿主免疫及內(nèi)皮細(xì)胞等多個(gè)生理過程的功能障礙[1,5]。SIC的提出有助于對(duì)急危重患者DIC的早期診斷和潛在危險(xiǎn)的快速干預(yù)。SIC患者的病理生理復(fù)雜性和疾病發(fā)展過程的異質(zhì)性，導(dǎo)致臨床結(jié)局在入院時(shí)有些難以預(yù)測(cè)，極大增加膿毒癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[8]。本研究在校正了患者住院變量和SIC嚴(yán)重程度后，發(fā)現(xiàn)重度SIC與患者28 d病死率獨(dú)立相關(guān)?；贛IMIC-Ⅲ數(shù)據(jù)庫(kù)建立SIC患者預(yù)后預(yù)測(cè)模型，該模型發(fā)現(xiàn)，重度SIC、年齡越大、SOFA評(píng)分越高和血WBCmax越高，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)越高，模型預(yù)測(cè)效果優(yōu)于單個(gè)指標(biāo)預(yù)測(cè)。

膿毒癥的發(fā)病率和病死率隨著年齡的增長(zhǎng)而急劇增加[9]。老年人存在臨床合并癥發(fā)生率高、營(yíng)養(yǎng)不良、適應(yīng)性免疫缺陷等因素，一旦發(fā)展成膿毒癥[10]，容易合并器官功能障礙，住院死亡的風(fēng)險(xiǎn)也更大。此外，老年膿毒癥患者往往臨床癥狀不典型，這使病情進(jìn)一步復(fù)雜化并可能延誤診斷[11]。本研究結(jié)果表明，年齡是SIC患者28 d死亡的危險(xiǎn)因素。

SOFA評(píng)分連續(xù)評(píng)估在預(yù)測(cè)危重患者預(yù)后方面有重要的意義。Iba 等[12]回顧性分析323例經(jīng)抗凝血酶補(bǔ)充治療的膿毒癥合并凝血障礙患者SOFA評(píng)分、日本急診醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì) (Japanese association of acute medicine， JAAM)DIC評(píng)分的變化與28 d病死率的關(guān)系，與SOFA評(píng)分沒有改善的病例相比，SOFA評(píng)分改善的病例病死率顯著降低。SOFA評(píng)分與膿毒癥DIC患者28 d病死率的相關(guān)性最強(qiáng)。本研究結(jié)果也同樣證實(shí)，SIC死亡組患者的SOFA評(píng)分高于存活組，SOFA 評(píng)分是SIC患者28 d死亡的危險(xiǎn)因素。

本研究在臨床合并癥方面發(fā)現(xiàn)，SIC死亡組合并高血壓病和糖尿病比例低于存活組，多因素分析發(fā)現(xiàn)，高血壓病和糖尿病是死亡組的保護(hù)因素，幾項(xiàng)臨床研究[7,13]也有這個(gè)趨勢(shì)。本研究推測(cè)，高血壓病患者使用β-受體阻滯劑可減弱早期膿毒癥的腎上腺素能反應(yīng)。使用β-受體阻滯劑可能影響膿毒癥心臟功能、代謝、免疫學(xué)和凝血紊亂的調(diào)節(jié)[14]，與患者病死率降低有關(guān)。在最近的一項(xiàng)薈萃分析中，膿毒癥發(fā)病前β-受體阻滯劑暴露降低了膿毒性休克患者的病死率[15]。胰島素減輕組織再灌注損傷，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，強(qiáng)化胰島素控制血糖可改善膿毒癥患者預(yù)后[16]。但高血壓和糖尿病為保護(hù)因素的具體原因仍需進(jìn)一步探究。很少有文獻(xiàn)說明凝血功能障礙與充血性心力衰竭之間的關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，死亡組合并充血性心力衰竭比例高于存活組，其中機(jī)制可能是充血性心力衰竭的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活與凝血途徑激活、內(nèi)皮功能障礙和促炎細(xì)胞因子水平升高有關(guān)[17]。有研究[18]也觀察到，充血性心力衰竭過程中的組織缺血和血流停滯可能導(dǎo)致DIC發(fā)生。盡管藥物治療取得了進(jìn)步，充血性心力衰竭仍然是導(dǎo)致發(fā)病和死亡的主要原因。后期針對(duì)合并充血性心力衰竭的SIC患者，實(shí)施適當(dāng)?shù)目鼓委熌芊瘾@得更好的臨床結(jié)果，有待進(jìn)一步的臨床研究。

膿毒癥凝血功能障礙的機(jī)制是炎癥因子激活凝血和纖維蛋白的形成，從而導(dǎo)致微血管血栓形成，組織灌注不足，甚至器官功能障礙[19-22]。凝血功能障礙可能是由活化的嗜中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮組織因子之間的相互作用所致。Morikawa等[23]通過研究膿毒癥DIC患者的多形核白細(xì)胞變形能力的變化，評(píng)估DIC患者嚴(yán)重程度與多形核白細(xì)胞變形能力之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多形核白細(xì)胞變形與膿毒癥DIC患者的嚴(yán)重程度和治療反應(yīng)有關(guān)。在凝血治療方面的研究[24-25]提示，活化蛋白C(activated protein C，APC)還能抑制白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，抑制白細(xì)胞趨化，維持內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，防止毛細(xì)血管滲漏引起低血壓。這說明血白細(xì)胞計(jì)數(shù)等促炎細(xì)胞過度表達(dá)似乎對(duì)內(nèi)皮功能障礙和器官損傷有重要的貢獻(xiàn)。本研究結(jié)果表明，SIC死亡組WBCmax高于存活組，是SIC患者28 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，緩解炎癥和凝血激活的醫(yī)療干預(yù)方式已被視為一個(gè)重要問題。

本研究也存在一定的局限性。首選，本研究SIC診斷標(biāo)準(zhǔn)是在Sepsis-3診斷標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上提出，篩選的隊(duì)列相比其他診斷標(biāo)準(zhǔn)更?。黄浯?，存在部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失(PLT或INR)，導(dǎo)致排除而無法納入分析；最后，動(dòng)態(tài)指標(biāo)對(duì)患者預(yù)后有直接影響，本文僅研究入院24 h內(nèi)指標(biāo)對(duì)SIC患者預(yù)后影響。

本研究通過 MIMIC-Ⅲ數(shù)據(jù)庫(kù)大樣本資料進(jìn)行分析，建立SIC患者預(yù)后預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示，重度SIC、年齡、SOFA評(píng)分、血WBCmax是影響SIC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，預(yù)測(cè)模型有較好的校準(zhǔn)能力，預(yù)測(cè)模型相對(duì)單個(gè)指標(biāo)有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。在救治疾病過程中，早期進(jìn)行預(yù)后預(yù)測(cè)評(píng)估，及時(shí)做出相應(yīng)的臨床決策，防止病情惡化，具有重要的臨床意義。