非霍奇金淋巴瘤相關(guān)性嗜血細(xì)胞綜合征的臨床特點(diǎn)及診治方法（附13例分析）

黃田英，陳興貴，張英，周怡錦

1 廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺食管腫瘤/淋巴瘤?？疲瑥V東 湛江 524000；2 惠州市中心人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

嗜血細(xì)胞綜合征（HLH）是一種由原發(fā)性或繼發(fā)性免疫調(diào)節(jié)異常介導(dǎo)的嚴(yán)重全身性過度炎癥的綜合征，臨床特征包括持續(xù)發(fā)熱、血細(xì)胞減少、肝脾腫大、凝血功能障礙以及典型生物標(biāo)志物升高等。HLH根據(jù)病因不同可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，繼發(fā)性HLH多見于成人，感染、自身免疫性疾病以及惡性腫瘤為繼發(fā)性HLH 的常見病因，而惡性腫瘤中又以非霍奇金淋巴瘤（NHL）較為多見。NHL相關(guān)性HLH臨床上較為少見，常起病急驟，臨床病程較短，進(jìn)展快，病死率高，迅速識(shí)別、早期診斷和盡早治療對于患者至關(guān)重要［1］。本文回顧性分析了13 例NHL 相關(guān)性HLH 患者的臨床資料，并總結(jié)其臨床特點(diǎn)及診治方法，旨在進(jìn)一步提高對該病認(rèn)識(shí)提供臨床依據(jù)。

1 資料分析

選取2019 年10 月—2021 年6 月廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的NHL 相關(guān)性HLH 患者13 例，男8例，女5 例；年齡33～75 歲，中位年齡63 歲。所有患者其原發(fā)病均經(jīng)組織病理活檢確診為NHL，并參照2008 年WHO 造血和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，淋巴瘤的臨床分期按照Ann Arbor標(biāo)準(zhǔn)［2］，其中T細(xì)胞淋巴瘤6例，非霍奇金B(yǎng) 細(xì)胞淋巴瘤4例，NK/T細(xì)胞淋巴瘤3例。原發(fā)病臨床分期ⅣB期11例，ⅢB期2 例。淋巴瘤診斷初期合并HLH 11 例，淋巴瘤治療過程中進(jìn)展合并HLH 2 例。東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評分為4 分10 例，3 分2 例，2 分1例。13例患者出現(xiàn)持續(xù)性不規(guī)則高熱，10例患者伴有脾腫大，10例患者出現(xiàn)雙下肢水腫，1例患者伴有肝腫大，1例伴有皮疹。

13例患者血清鐵蛋白水平均異常升高，9例患者觀察到至少2系血細(xì)胞減少，4例患者甘油三酯升高（＞2 mmol/L），5例患者基線纖維蛋白原降低（＜2 g/L）。12 例患者進(jìn)行了可溶性CD25（sCD25）水平及NK 細(xì)胞活性檢測，1例未進(jìn)行檢測；12例患者均出現(xiàn)sCD25水平異常升高，僅6例患者檢測到NK細(xì)胞活性減低。13例NHL患者均按國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)2004年修訂的HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)［3］診斷為NHL相關(guān)性HLH。

5 例患者僅接受了激素治療（甲強(qiáng)龍或潑尼松），4例患者接受了EP（依托泊苷+甲強(qiáng)龍）方案治療，3 例接受了R-DEP（蘆可替尼+阿霉素脂質(zhì)體+依托泊苷+ 甲強(qiáng)龍）方案治療，1 例原發(fā)病為NK/T細(xì)胞淋巴瘤的HLH 患者接受了EP 方案聯(lián)合蘆可替尼、西達(dá)本胺及tislelizumab（針對程序性死亡受體-1的單克隆抗體）治療。療效判斷參照Cheson 淋巴瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［4］及美國中西部協(xié)作組制訂的HLH療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［3］。僅接受激素治療的患者中，4例治療2～5 d后死亡，1例31 d后死亡；接受EP方案治療的患者中，2 例最佳療效為病情穩(wěn)定（SD），2 例病情進(jìn)展（PD）；接受R-DEP 方案治療的患者中，2 例為SD，1 例為PD；接受EP 方案聯(lián)合蘆可替尼、西達(dá)本胺及tislelizumab 治療的患者，在治療1 周后，出現(xiàn)發(fā)熱緩解，復(fù)查血常規(guī)各指標(biāo)恢復(fù)正常，血清鐵蛋白水平明顯下降，隨后該患者進(jìn)入了針對淋巴瘤的治療，即tislelizumab 聯(lián)合P-GemOx（培門冬酶+ 吉西他濱+奧沙利鉑）方案，治療共計(jì)5 個(gè)周期，療效評價(jià)達(dá)完全緩解（CR），并進(jìn)行了造血干細(xì)胞移植（HSCT），移植后繼續(xù)予tislelizumab 聯(lián)合西達(dá)本胺維持治療，至今仍存活，其總生存期（OS）達(dá)347 d。

截止至2021 年9 月1 日，所有患者中位隨訪時(shí)間64 d（14～347 d）。13 例患者中，1 例患者經(jīng)治療后達(dá)CR 至今仍存活，1 例患者正在行抗嗜血治療，其余11 例患者均死亡（84.6%，7 例死于合并肺部感染、1 例死于急性心力衰竭、3 例患者拒絕繼續(xù)治療后死亡）。

2 討論

HLH 是一種嚴(yán)重全身性過度炎癥的綜合征，以細(xì)胞毒性T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞持續(xù)過度激活，從而導(dǎo)致危及生命的炎癥因子風(fēng)暴，以及免疫介導(dǎo)的多器官功能障礙為特征。HLH可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，血液系統(tǒng)腫瘤尤其是NHL 是繼發(fā)性HLH的常見誘因，而淋巴瘤相關(guān)性HLH（LAHS）又以T 細(xì)胞及NK／T 細(xì)胞淋巴瘤最為常見［5］。本實(shí)驗(yàn)納入的研究對象13例患者中，有6例T細(xì)胞淋巴瘤，3例NK/T細(xì)胞淋巴瘤，4例B細(xì)胞淋巴瘤，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。與感染、自身免疫性疾病相關(guān)性HLH 相比，LAHS患者預(yù)后極差，其中T細(xì)胞淋巴瘤較B細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后更差［6］。目前文獻(xiàn)報(bào)道，LAHS 病死率在20.4%～88.0%。本研究中，13 例患者的病死率達(dá)84.6%，T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)HLH中位生存時(shí)間為73 d，NK/T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)HLH 為64 d，B細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)HLH中位生存時(shí)間僅為33 d，這可能是因?yàn)?例B細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)HLH 患者中，3 例僅接受激素治療2～5 d 后拒絕繼續(xù)治療而死亡，且本研究樣本量較少，結(jié)果存在一定的偏倚?？梢?，LAHS起病急驟，臨床病程較短，進(jìn)展快，病死率高，因此迅速識(shí)別、早期診斷和盡早治療對于LAHS患者至關(guān)重要。

目前，HLH 的診斷仍主要參照HLH-2004 標(biāo)準(zhǔn)，但該標(biāo)準(zhǔn)主要是根據(jù)兒童患者的資料及兒科專家的意見修訂的，對于診斷成人LAHS 有很大的局限性。HLH 的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣且缺乏特異性，難以通過簡單的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，且淋巴瘤患者常伴有發(fā)熱、肝脾腫大、血清鐵蛋白升高，部分患者可伴有sCD25升高，尤其是初始發(fā)病時(shí)以上癥狀較輕，或相關(guān)指標(biāo)輕度升高，未能引起重視，因此在淋巴瘤患者常常出現(xiàn)HLH 的漏診、誤診或延誤診斷。在骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)組織等中發(fā)現(xiàn)嗜血現(xiàn)象是診斷HLH 的關(guān)鍵點(diǎn)，但目前的文獻(xiàn)報(bào)道，約1/3 的HLH 患者骨髓穿刺物未發(fā)現(xiàn)嗜血現(xiàn)象，而部分非HLH 患者的骨髓穿刺物中可找到嗜血細(xì)胞［6-7］。因此，嗜血細(xì)胞增多癥并非診斷HLH 的金標(biāo)準(zhǔn)，這也是導(dǎo)致治療延遲的重要原因之一。高細(xì)胞因子血癥是HLH 的重要特征，但直接測量血清細(xì)胞因子水平并不容易，目前血清鐵蛋白和sCD25以及尿β2-微球蛋白這三個(gè)細(xì)胞因子產(chǎn)生的標(biāo)志物常被替代使用。本研究中，所有的患者血清鐵蛋白均異常升高，12例進(jìn)行sCD25及NK細(xì)胞活性檢測的患者中，所有患者均檢測出sCD25 的異常升高，6例患者中可檢測到NK細(xì)胞活性減低，說明血清鐵蛋白及sCD25 水平的升高有助于我們診斷HLH，且這些標(biāo)志物臨床上易于獲得。也有不少學(xué)者嘗試通過對HLH 相關(guān)因子譜的高通量檢測來協(xié)助LAHS 的診斷［8］。盡管目前這些相關(guān)指標(biāo)已被臨床應(yīng)用于定義/診斷HLH的標(biāo)準(zhǔn)，但它們的敏感性和特異性仍然未知，及時(shí)診斷和治療HLH 仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，需要更精確的、以證據(jù)為基礎(chǔ)的診斷工具。當(dāng)患者出現(xiàn)持續(xù)性發(fā)熱且抗生素治療無效、血細(xì)胞減少、不明原因的肝脾大以及肝衰竭，需高度懷疑HLH。

LAHS 可發(fā)生于淋巴瘤診斷初期及其進(jìn)展期，根據(jù)HLH 發(fā)生時(shí)間不同，可分為淋巴瘤誘導(dǎo)的HLH和化療期合并的HLH。LAHS 的治療應(yīng)該先抗HLH還是先針對淋巴瘤進(jìn)行治療，目前尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。我們的研究中，1例診斷為NK/T 細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)性HLH的患者初始使用EP聯(lián)合蘆可替尼、西達(dá)本胺及免疫治療，在抗HLH 的同時(shí)進(jìn)行了針對NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療，該患者在治療1 周后發(fā)熱癥狀消失，血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，嗜血癥狀得到控制，后續(xù)針對NK/T 細(xì)胞淋巴瘤治療獲得CR 后成功進(jìn)行了HSCT，至今仍存活，生存期達(dá)347 d。而12 例患者初始僅進(jìn)行抗HLH治療，其中11例在疾病進(jìn)展后死亡。因此，如何權(quán)衡HLH 與淋巴瘤的治療，把握適當(dāng)?shù)闹委煏r(shí)機(jī)，仍是一大挑戰(zhàn)。目前的主流觀點(diǎn)是對于淋巴瘤誘導(dǎo)的HLH，早期盡快控制高細(xì)胞因子血癥，消滅受染的抗原呈遞細(xì)胞，為盡早進(jìn)入淋巴瘤的治療創(chuàng)造機(jī)會(huì)，一旦HLH 得到適當(dāng)?shù)目刂?，?yīng)盡快過渡到淋巴瘤的治療，而對于化療期合并的HLH，則需暫停淋巴瘤的化療，積極對癥支持治療的基礎(chǔ)上盡快控制炎癥因子風(fēng)暴［9］。目前對于LAHS尚無特效的藥物及治療方案。HLH-94方案或HLH-04方案是目前常用的HLH 誘導(dǎo)治療方案。HLH-94 方案由國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)于1994 年制定，該方案包括地塞米松、依托泊苷，對于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及證據(jù)的患者，如病情允許，可同時(shí)鞘內(nèi)注射地塞米松和甲氨蝶呤。HLH-04 方案則基于HLH-94 方案的基礎(chǔ)上，將環(huán)孢素A 提前至誘導(dǎo)期使用。但目前的相關(guān)研究證實(shí)HLH-04 方案對自身免疫性HLH 療效較好，但應(yīng)用于LAHS 患者中風(fēng)險(xiǎn)較大，因此，目前對于LAHS，仍推薦HLH-94 方案作為首選誘導(dǎo)治療方案［9］。最新的一項(xiàng)回顧性分析［10］對比了HLH-94 方案和DEP 方案作為一線誘導(dǎo)治療方案治療LAHS，研究證實(shí)DEP 方案比HLH-94 療效更優(yōu)，復(fù)發(fā)率更低。目前，DEP 方案已被推薦應(yīng)用于LAHS 的初始誘導(dǎo)治療。多個(gè)研究［11-13］發(fā)現(xiàn)，蘆可替尼可改善HLH 的臨床癥狀及血液學(xué)參數(shù)，降低血清促炎細(xì)胞因子水平，減少巨噬細(xì)胞活化和組織浸潤，并提高存活率。一項(xiàng)回顧性分析［14］對比了HLH-94 方案與R-DEP 方案誘導(dǎo)治療LAHS 的有效性及安全性，顯示與HLH-94 相比，R-DEP 可有效改善LAHS 患者發(fā)熱、脾腫大等臨床表現(xiàn)，控制全身細(xì)胞因子風(fēng)暴，HLH-94 組2 周時(shí)的緩解率低于R-DEP 組（54.8%vs.83.3%，P=0.011。與HLH-94 組相比，R-DEP 組的 中 位OS 顯 著 延 長（5 個(gè) 月vs.1.5 個(gè) 月，P=0.003）。因此，蘆可替尼有望與化療聯(lián)合作為LAHS的誘導(dǎo)治療方案。本研究中，4例患者接受了HLH-94方案誘導(dǎo)治療，2例療效SD，2例PD，中位生存時(shí)間為76.5 d。3 例患者一線接受了R-DEP 方案治療，其中2 例SD，1 例PD，生存時(shí)間分別為43、59、87 d。由于本研究樣本量較少，未能進(jìn)行各方案之間療效的比較。

盡管HLH-94 方案大大提高了HLH 的反應(yīng)率，仍存在約30%的患者對標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)，且大多數(shù)死于治療的幾周之內(nèi)，因此，初始治療2～3周后，未能達(dá)到部分緩解及以上療效的難治性患者應(yīng)盡快采取挽救治療。但目前尚無統(tǒng)一的挽救治療方案。DEP 方案已被推薦應(yīng)用于HLH-94 方案無應(yīng)答的難治性HLH。而在EBV 陽性的難治性LAHS 患者中，L-DEP 方案（培門冬酶+ DEP 方案）總緩解率可達(dá)85.7%，并增加了此類患者接受HSCT 的可能性［15］。SIN 等［16］首次報(bào)道了蘆可替尼用于難治性HLH 患者治療中，可明顯減輕患者臨床癥狀，還可降低細(xì)胞因子水平。一項(xiàng)前瞻性研究納入34 例難治或復(fù)發(fā)HLH 患者，蘆可替尼單藥治療16 例，蘆可替尼聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療18 例，治療8 周內(nèi)進(jìn)行最佳療效評價(jià)，反應(yīng)率達(dá)73.5%，CR 率為14.7%，在開始使用蘆可替尼的24 h 內(nèi)88.2%患者發(fā)熱緩解，治療2 周后鐵蛋白和sCD25 水平顯著降低，證實(shí)蘆可替尼在HLH 的挽救治療中安全且有效，但該研究的CR 率偏低，原因可能是蘆可替尼使用劑量低所致［17］。

此外，新型藥物如依帕伐單抗［18］、達(dá)利珠單抗［19］、英夫利昔單抗［20］、阿那白滯素［21］等藥物也有報(bào)道被用于HLH 的挽救治療。HSCT 可用于侵襲性淋巴瘤誘導(dǎo)的HLH及復(fù)發(fā)/難治性LAHS。研究［22-24］證實(shí)，HSCT 可使LAHS 患者達(dá)到疾病CR 并獲得長期生存。CHANG 等［24］回顧分析了57 例LAHS 患者的臨床資料，有5 例患者在化療后接受了自體或同種異體HSCT，與其余52 例未接受HSCT 的患者相比，其中位OS 明顯延長（36 dvs.1 110 d，P=0.001）。本研究中有1 例患者獲得CR 后進(jìn)行了自體HSCT，至今仍存活，生存時(shí)間已達(dá)347 d。因?yàn)榘l(fā)病至移植時(shí)間是影響HLH 進(jìn)展和死亡的重要因素，目前的指南推薦，無論HLH 的原發(fā)病是否明確，在確診HLH時(shí)應(yīng)該積極尋找供者。經(jīng)藥物治療后達(dá)CR 的患者可考慮自體HSCT，而治療后未達(dá)CR 或原發(fā)病為高侵襲性淋巴瘤的患者，可考慮行異基因HSCT。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在HLH 中的應(yīng)用鮮有報(bào)道。VARI等［25］在霍奇金淋巴瘤及彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)表達(dá)程序性死亡配體1（PD-L1）或程序性死亡配體2（PD-L2）的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可以間接抑制NK 細(xì)胞。本研究有1 例患者在EP 聯(lián)合蘆可替尼基礎(chǔ)上，同時(shí)接受了西達(dá)本胺及針對程序性死亡受體-1（PD-1）的單克隆抗體治療，該患者的嗜血癥狀在1周內(nèi)得到有效控制，并在后續(xù)的治療中達(dá)到了CR，至今仍存活。我們猜想，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能逆轉(zhuǎn)NK 細(xì)胞的抑制，恢復(fù)NK 細(xì)胞的活性，從而有助于控制嗜血狀態(tài)，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑在HLH 中的應(yīng)用價(jià)值及其相關(guān)機(jī)制仍需更多的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)以及臨床研究去探索。值得提出的是，無論是淋巴瘤誘導(dǎo)的HLH 還是化療期合并HLH，支持治療對于HLH患者至關(guān)重要，包括預(yù)防卡氏孢子蟲肺炎、真菌感染、靜脈補(bǔ)充免疫球蛋白、預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥、多器官功能支持等。

總之，NHL 相關(guān)性HLH 臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣且缺乏特異性，因其發(fā)病急，進(jìn)展快，預(yù)后差，早期診斷及治療極為重要，但目前尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)參照HLH-2004 標(biāo)準(zhǔn)，且無特效的治療方案，目前仍推薦HLH-94 方案作為首選誘導(dǎo)治療方案，蘆可替尼有望與化療聯(lián)合作為誘導(dǎo)治療方案，盡快控制細(xì)胞因子風(fēng)暴并進(jìn)入淋巴瘤治療，為后續(xù)進(jìn)行HSCT贏得機(jī)會(huì)至關(guān)重要，新型藥物以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑有望進(jìn)一步改善療效。