運(yùn)動(dòng)因子對(duì)機(jī)體代謝的調(diào)控作用及其機(jī)制研究進(jìn)展

李秀儒 傅力

天津醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院康復(fù)醫(yī)學(xué)系（天津 300070）

近些年來(lái)，運(yùn)動(dòng)調(diào)控機(jī)體代謝的生物學(xué)機(jī)制研究備受關(guān)注?，F(xiàn)已證實(shí)，規(guī)律運(yùn)動(dòng)可預(yù)防和改善肥胖、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、冠心?。╟oronary heart disease，CHD）、增齡性肌減癥等多種代謝性疾病的發(fā)生和發(fā)展[1]。此外，運(yùn)動(dòng)還可提高大腦的認(rèn)知功能，降低神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[2]。運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，機(jī)體器官和組織之間的交互作用（crosstalk）主要是由骨骼肌和脂肪等組織分泌的多種生物活性因子所介導(dǎo)。因此，這些因子被稱為肌肉因子（myo?kines）和脂肪因子（adipocytes），特指運(yùn)動(dòng)過(guò)程中骨骼肌、脂肪組織所分泌的生物活性物質(zhì)，骨骼肌和脂肪組織也因此被認(rèn)為是具有內(nèi)分泌功能的器官[3，4]。而其他器官和組織，如肝臟和心臟，也會(huì)在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中釋放代謝物和多肽等[5，6]。近些年來(lái)，隨著運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，運(yùn)動(dòng)因子（exerkines）已成為一個(gè)專有名詞，特指機(jī)體器官和組織在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中分泌的具有代謝調(diào)節(jié)作用的因子（代謝物及中間產(chǎn)物、多肽和RNA等物質(zhì)）[7]。

1 運(yùn)動(dòng)因子的分泌

骨骼肌約占人體體重的40%～60%，是主要的運(yùn)動(dòng)器官和重要的內(nèi)分泌器官。最初認(rèn)為，骨骼肌分泌運(yùn)動(dòng)因子入血，通過(guò)血液循環(huán)發(fā)揮代謝調(diào)控作用[8]。隨后研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）作為分子信號(hào)的重要載體，在介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)效應(yīng)中發(fā)揮重要作用。EVs 包括微囊泡（microvesicles，MVs）和外泌體（exosomes，EXs），是一種直徑150～1000 nm 的膜性結(jié)構(gòu)，幾乎所有類型的細(xì)胞都可釋放EVs[7]。運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，骨骼肌、心臟、肝臟和脂肪組織等分泌的運(yùn)動(dòng)因子通過(guò)EVs 釋放到細(xì)胞外，調(diào)控機(jī)體器官和組織之間的交互作用[9-11]。研究發(fā)現(xiàn)成年男性急性運(yùn)動(dòng)后血液循環(huán)中含多種microRNAs 的EVs 水平升高[7，12]，長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)可提高人類和小鼠循環(huán)血中含多肽和核酸的EVs水平[11]，這些含有運(yùn)動(dòng)因子的EVs可參與機(jī)體對(duì)運(yùn)動(dòng)的適應(yīng)性調(diào)節(jié)、改善肥胖和T2DM 等代謝性疾病。值得注意的是，目前分離和純化循環(huán)血液中含運(yùn)動(dòng)因子的EVs 仍較困難，常見(jiàn)的分離方法有超速離心法、超濾法和高分辨率質(zhì)譜儀法等[13]。

2 運(yùn)動(dòng)因子的代謝調(diào)控作用及機(jī)制

2.1 白細(xì)胞介素6

白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）是目前研究最為充分的運(yùn)動(dòng)因子之一。人體研究發(fā)現(xiàn)，急性運(yùn)動(dòng)可顯著提高循環(huán)血IL-6 水平[14]。對(duì)健康[15，16]、肥胖個(gè)體[17，18]，以及T2DM[17]患者進(jìn)行急性運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，骨骼肌和循環(huán)血中IL-6 水平立即增加。值得注意的是，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)IL-6 基因表達(dá)和循環(huán)血水平在T2DM 和非T2DM肥胖個(gè)體之間無(wú)顯著差別，提示T2DM 患者對(duì)運(yùn)動(dòng)具有良好的反應(yīng)[17]。有趣的是，急性運(yùn)動(dòng)還提高人體脂肪組織IL-6轉(zhuǎn)錄水平，運(yùn)動(dòng)后脂肪組織IL-6基因表達(dá)迅速升高，并在恢復(fù)過(guò)程中仍維持較高水平[19]。

運(yùn)動(dòng)因子IL-6 作為運(yùn)動(dòng)過(guò)程中的能量傳感器，可調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝[20，21]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，肥胖成年人經(jīng)過(guò)12 周運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后，內(nèi)臟脂肪組織（vis?ceral adipose tissue，VAT）的質(zhì)量下降，而輸注8 mg/kg IL-6受體抗體的受試者則未出現(xiàn)VAT質(zhì)量下降，表明運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的VAT 質(zhì)量下降受IL-6 的調(diào)節(jié)[22]。Carey等研究表明，IL-6 可促進(jìn)L6 肌管細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4（glucose transporter type-4，GLUT4）的膜轉(zhuǎn)位，增加基礎(chǔ)狀態(tài)和胰島素刺激下的葡萄糖攝取，并通過(guò)激活A(yù)MP 活化蛋白激酶（AMP-activated kinase，AMPK）增加脂肪酸氧化[23]。注射IL-6可促進(jìn)小鼠跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后胃腸胰高血糖素樣肽-1（gastrointestinal glucagonlike peptide-1，GLP-1）的釋放，從而增加胰島素分泌，表明IL-6可調(diào)控骨骼肌-胰島內(nèi)分泌軸之間的交互作用[24]。此外，健康男性體內(nèi)輸注重組IL-6后進(jìn)行3 h的功率自行車運(yùn)動(dòng)可降低腫瘤壞死因子-α（tumor ne?crosis factor-α，TNF-α）水平，提示IL-6 可緩解機(jī)體慢性炎癥狀態(tài)[25]。

2.2 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）是一種主要來(lái)源于肝臟的新型運(yùn)動(dòng)因子，小鼠肝臟特異性敲除FGF21 基因后，循環(huán)血中FGF21水平顯著下降[26]。10名健康青年男性進(jìn)行低強(qiáng)度（55%VO2peak）和中等強(qiáng)度（75%VO2peak）的急性跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后，循環(huán)血液中FGF21水平顯著升高，且升高幅度與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度呈正相關(guān)[6]。Sabaratnam 等研究發(fā)現(xiàn)，14名肥胖個(gè)體和13 名T2DM 患者進(jìn)行1 小時(shí)急性運(yùn)動(dòng)后，受試者骨骼肌FGF21 基因表達(dá)及循環(huán)血液濃度迅速增加，且在運(yùn)動(dòng)后3小時(shí)內(nèi)保持上升趨勢(shì)[17]。12周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)高脂飼料喂養(yǎng)的成年小鼠脂聯(lián)素（adi?ponectin，ADPN）的分泌，同時(shí)誘導(dǎo)FGF21受體上調(diào)，從而抑制脂肪組織炎癥[27]。但也有研究表明，3個(gè)月有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)聯(lián)合干預(yù)可降低肥胖女性循環(huán)血液中FGF21水平，其機(jī)制尚不清楚[28]。

多項(xiàng)研究表明運(yùn)動(dòng)因子FGF21可改善機(jī)體脂質(zhì)代謝。臨床研究發(fā)現(xiàn)，患T2DM 的肥胖個(gè)體使用FGF21類似物L(fēng)Y2405319 治療后，血漿ADPN 和高密度脂蛋白膽固醇水平升高，空腹胰島素、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平降低、體重減輕[29]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，人工合成的脂聯(lián)素受體激動(dòng)劑AdipoRon 可增加高脂飲食小鼠循環(huán)血液中FGF21 水平，并抑制白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）的脂解，降低血漿游離脂肪酸濃度，從而改善肥胖小鼠的全身胰島素抵抗[30]。而FGF21 缺失則會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常，肝臟特異性敲除FGF21 的小鼠進(jìn)行生酮飲食喂養(yǎng)后，出現(xiàn)脂肪肝、脂血癥以及血酮降低的癥狀，表明FGF21在肝臟脂質(zhì)氧化、甘油三酯清除和酮體生成中發(fā)揮重要作用[31]。

2.3 生長(zhǎng)分化因子15

生長(zhǎng)分化因子15 （growth differentiation factor 15，GDF15）是一種介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)應(yīng)激反應(yīng)的細(xì)胞因子，與肌肉生長(zhǎng)抑素（myostatin） 和卵泡抑素（fol?listatin，F(xiàn)ST）同屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族[32]，通過(guò)GDNF家族受體α樣（GDNF family receptor alpha like，GFRAL）受體發(fā)揮作用[33]。久坐不動(dòng)的肥胖受試者進(jìn)行12周有氧運(yùn)動(dòng)后，循環(huán)血GDF15水平升高，而患者腹部脂肪和總脂肪含量減少，提示GDF15 參與肥胖患者脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)[34]。小鼠進(jìn)行60 分鐘跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后，肝臟GDF15的轉(zhuǎn)錄水平增加，表明GDF15 可能來(lái)源于肝臟[35]。Kleinert 等研究發(fā)現(xiàn)，健康年輕男性有氧耐力運(yùn)動(dòng)期間和運(yùn)動(dòng)后3小時(shí)內(nèi)循環(huán)血GDF15水平均上升，但股動(dòng)、靜脈血GDF15 水平無(wú)顯著差異，推測(cè)骨骼肌并不是GDF15 的主要來(lái)源[36]。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)健康年輕男性進(jìn)行1 小時(shí)急性運(yùn)動(dòng)后，骨骼肌GDF15 水平升高[37]。因此，運(yùn)動(dòng)過(guò)程中GDF15 的主要來(lái)源仍需進(jìn)一步研究。

運(yùn)動(dòng)因子GDF15 通過(guò)調(diào)控機(jī)體能量代謝改善肥胖、T2DM、CHD 等疾病。在正常飲食和高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠體內(nèi)過(guò)表達(dá)GDF15，可改善小鼠糖耐量并減少攝食量[38]。Johnen等研究也發(fā)現(xiàn)，小鼠腹腔注射GDF15通過(guò)影響下丘腦攝食神經(jīng)元減少攝食量，進(jìn)而降低體重。上述表明GDF15可調(diào)節(jié)小鼠的攝食過(guò)程[39]。還有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)人的原代肌管細(xì)胞進(jìn)行電脈沖刺激模擬急性劇烈運(yùn)動(dòng)或慢性中度運(yùn)動(dòng)，細(xì)胞培養(yǎng)液中GDF15水平升高，使用此培養(yǎng)基培養(yǎng)脂肪細(xì)胞可促進(jìn)脂解作用[37]。此外，循環(huán)血GDF15 水平與中風(fēng)、房顫、冠狀動(dòng)脈疾病和心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，提示GDF15 可作為心血管疾病潛在的生物標(biāo)記物或治療靶點(diǎn)[40]。

2.4 apelin

apelin 是一種新型運(yùn)動(dòng)因子，由13～36 個(gè)氨基酸組成[41]，是孤兒G 蛋白偶聯(lián)的APJ 受體的內(nèi)源性配體，組成了apelin/APJ 系統(tǒng)，廣泛存在于骨骼肌、心臟、肝臟、脂肪組織、胃腸道、腦、腎上腺等多種器官[42]。自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHRs）進(jìn)行長(zhǎng)期游泳運(yùn)動(dòng)干預(yù)后收縮壓降低，且ape?lin/APJ 的循環(huán)血液水平升高，提示運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)高血壓的改善作用可能是通過(guò)提高apelin/APJ 水平實(shí)現(xiàn)的[43]。4周的低氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練使肥胖小鼠體重下降，且小鼠骨骼肌apelin/APJ的基因和蛋白表達(dá)增加，表明肥胖小鼠體重的變化可能與骨骼肌中apelin/APJ 的水平有關(guān)[5]。Vinel 等發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)顯著提高年輕小鼠循環(huán)血液中apelin 的水平，而在老年小鼠中這種升高并不明顯，推測(cè)可能與衰老過(guò)程中骨骼肌質(zhì)量下降有關(guān)[44]。

根據(jù)靶點(diǎn)不同，運(yùn)動(dòng)因子apelin發(fā)揮的調(diào)控功能也不同。在骨骼肌中，apelin通過(guò)激活A(yù)MPK促進(jìn)線粒體生物生成及線粒體自噬并降低骨骼肌炎癥反應(yīng)，存在于肌肉干細(xì)胞上的apelin 受體可促進(jìn)干細(xì)胞增殖和分化并參與肌肉再生，而骨骼肌中apelin的表達(dá)隨著年齡的增長(zhǎng)而減少，提示apelin可能在肌減癥發(fā)病過(guò)程中起調(diào)節(jié)作用[44]。在脂肪組織中，apelin通過(guò)促進(jìn)脂肪細(xì)胞血管網(wǎng)絡(luò)的生成，抑制了脂肪酸誘導(dǎo)的淋巴管和血管通透性增加，從而降低脂質(zhì)堆積[45]。此外，apelin 是心血管疾病的一種生物標(biāo)記物。研究表明，apelin 通過(guò)PI3K/Akt/FOXO3a 信號(hào)通路促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）遷移，從而在動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程中發(fā)揮作用[46]。Zeng 等研究發(fā)現(xiàn)，apelin能抑制缺血心肌細(xì)胞凋亡和活性氧生成并降低乳酸脫氫酶漏出率及丙二醛含量，進(jìn)而明顯改善心肌缺血再灌注損傷引起的心功能減退[47]。

2.5 鳶尾素

鳶尾素（irisin）是一種由112 個(gè)氨基酸組成的糖基化蛋白，可與Ⅲ型纖維連接蛋白組件包含蛋白5（fi?bronectin type Ⅲ domain- containing protein 5，F(xiàn)NDC5）受體結(jié)合[48]。多種運(yùn)動(dòng)形式均可提高irisin水平，健康和患有代謝綜合征的成年男性在進(jìn)行高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)（high-intensity interval exercise，HIIE）、持續(xù)中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)（continuous moderate-intensity exer?cise，CMIE）和抗阻運(yùn)動(dòng)（resistance exercise，RE）后，循環(huán)血液中irisin水平立即升高，且對(duì)RE的反應(yīng)最明顯[49]。Bostrom 等研究發(fā)現(xiàn)，8名健康人進(jìn)行10周的有氧耐力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后，irisin的骨骼肌和循環(huán)血液水平均增加，提示irisin可能是一種來(lái)源于骨骼肌的運(yùn)動(dòng)因子[50]。然而，也有研究表明，健康和久坐少動(dòng)男性進(jìn)行12周有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)聯(lián)合訓(xùn)練后，循環(huán)血液中irisin水平并未改變，但骨骼肌FNDC5 表達(dá)顯著增加[51]。因此，運(yùn)動(dòng)對(duì)irisin水平的具體調(diào)控機(jī)制還有待深入研究。

多項(xiàng)研究表明，運(yùn)動(dòng)因子irisin 可調(diào)節(jié)機(jī)體脂質(zhì)代謝。胰島素抵抗小鼠過(guò)表達(dá)FNDC5 可提高循環(huán)血液中irisin 水平，并使小鼠脂肪組織減少和體重下降，提示irisin 可改善胰島素敏感性，增加能量消耗，并促進(jìn)WAT 棕色化[50]。本課題組前期研究也發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白Sestrin2通過(guò)FNDC5介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)引起的皮下WAT棕色化過(guò)程，進(jìn)而增加脂肪組織產(chǎn)熱[52]。此外，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也表明irisin能增強(qiáng)3T3-L1細(xì)胞的脂解作用，是一種潛在促脂解因子[53]。irisin 不僅促進(jìn)脂肪組織脂解產(chǎn)熱，還在其他組織中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。Zhu 等研究發(fā)現(xiàn)，iri?sin可增加糖尿病小鼠內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progen?itor cells，EPCs）的數(shù)量，改善血管內(nèi)皮修復(fù)功能[54]。體外研究表明，irisin可與整合素aV/b5受體結(jié)合，促進(jìn)骨細(xì)胞存活和硬化素的分泌，參與骨重建的局部調(diào)節(jié)[55]。

2.6 聚集素

聚集素（clusterin，CLU）于1983年被發(fā)現(xiàn)，是一種異源二聚體硫酸化糖蛋白，在肝、腎、睪丸等多種器官和組織中均有表達(dá)[56]。聚集素參與多種生理過(guò)程，如脂質(zhì)運(yùn)輸、補(bǔ)體抑制及促進(jìn)或抑制細(xì)胞凋亡等[57-59]。2021年，De 等發(fā)現(xiàn)，將運(yùn)動(dòng)28天小鼠的血液樣本輸入到安靜對(duì)照組小鼠體內(nèi)，對(duì)照組小鼠空間記憶力提高，神經(jīng)系統(tǒng)炎癥水平降低，且海馬體中整體細(xì)胞的存活率增加。血漿蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示運(yùn)動(dòng)組小鼠血漿CLU 水平明顯升高。為評(píng)估CLU 的功能，De 等給予急性腦炎和阿爾茨海默癥小鼠模型靜脈注射CLU，發(fā)現(xiàn)促神經(jīng)炎性基因表達(dá)顯著降低。此外，實(shí)驗(yàn)人員對(duì)20名具有輕度認(rèn)知障礙的患者進(jìn)行6個(gè)月運(yùn)動(dòng)干預(yù)后發(fā)現(xiàn)血漿CLU 水平升高[60]，提示CLU 可能是一種具有抗炎作用的運(yùn)動(dòng)因子，有望成為運(yùn)動(dòng)防治神經(jīng)退行性疾病的新靶點(diǎn)。

2.7 代謝中間產(chǎn)物和miRNAs

現(xiàn)有研究表明，一些運(yùn)動(dòng)過(guò)程中產(chǎn)生的代謝中間物和miRNAs 在機(jī)體代謝調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。α-酮戊二酸（α-ketoglutaric acid，AKG）是三羧酸循環(huán)的一種關(guān)鍵代謝中間產(chǎn)物。研究發(fā)現(xiàn)，22 名志愿者進(jìn)行60 分鐘運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后，循環(huán)血液中AKG 水平顯著升高，可能與運(yùn)動(dòng)引起的骨骼肌微損傷有關(guān)[61]。而自主跑輪運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)均可提高小鼠循環(huán)血液AKG 水平，且抗阻運(yùn)動(dòng)效果更明顯。重要的是，AKG可促進(jìn)肌肉肥大、棕色脂肪組織產(chǎn)熱和白色脂肪組織脂解，其機(jī)制與2-氧戊二酸受體1（2-oxoglutarate receptor 1，OXGR1）刺激腎上腺釋放腎上腺素有關(guān)[62]。此外，AKG 可以改善杜氏肌萎縮模型小鼠的肌萎縮癥狀，逆轉(zhuǎn)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的肌肉蛋白降解，提高小鼠肌肉力量和運(yùn)動(dòng)能力[63]。上述表明，AKG 可能是一種調(diào)節(jié)能量代謝和肌肉生長(zhǎng)的重要運(yùn)動(dòng)因子。

miRNAs 同樣可介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體代謝的調(diào)控作用。如4 周游泳運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌梗塞小鼠產(chǎn)生保護(hù)作用，對(duì)小鼠血漿進(jìn)行miRNA 分析，結(jié)果顯示運(yùn)動(dòng)后miR-1192 顯著升高。此外，心內(nèi)注射agomiR-1192 也表現(xiàn)出類似的保護(hù)作用，而抑制miRNA-1192 后則消除了運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌梗塞的保護(hù)效果。因此，miR-1192被認(rèn)為是一種具有心肌保護(hù)功能的運(yùn)動(dòng)因子[64]。

3 總結(jié)與展望

運(yùn)動(dòng)因子作為骨骼肌、肝臟、脂肪等組織釋放的機(jī)體代謝特異性調(diào)控因子，受到越來(lái)越多的關(guān)注。本文梳理了目前已知的運(yùn)動(dòng)因子IL-6、FGF21、GDF15、ape?lin、irisin的代謝調(diào)控作用及相關(guān)機(jī)制，總結(jié)了潛在運(yùn)動(dòng)因子CLU、AKG 和miR-1192 的最新研究結(jié)果。然而，運(yùn)動(dòng)因子和細(xì)胞外囊泡釋放和攝取的分子機(jī)制，及其在組織交互作用中的潛在調(diào)節(jié)功能尚未完全闡明。因此，對(duì)運(yùn)動(dòng)因子的深入研究將為揭示運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)體代謝機(jī)制，科學(xué)選擇運(yùn)動(dòng)頻率、強(qiáng)度、時(shí)間和類型（fre?quency，intensity，time and type，F(xiàn)ITT），合理制定個(gè)性化運(yùn)動(dòng)處方，將運(yùn)動(dòng)療法應(yīng)用于代謝性疾病的防治提供理論依據(jù)。

圖1 運(yùn)動(dòng)因子作用示意圖