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    前列安通片質(zhì)量評價研究

    2022-08-15 03:53:18胥思彤朱旭江王蘭霞高嘉雯張邁娜
    中國民族民間醫(yī)藥 2022年14期
    關(guān)鍵詞:赤芍小檗黃柏

    胥思彤 朱旭江 王蘭霞* 劉 競 葉 青 高嘉雯 張邁娜

    1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,甘肅 蘭州 730000;2.甘肅省藥品檢驗研究院,甘肅 蘭州 730000

    前列安通片是由關(guān)黃柏、赤芍、丹參、桃仁、澤蘭、烏藥、王不留行和白芷組成的復(fù)方制劑,具有清熱利濕、活血化淤之功效,用于治療濕熱淤阻證,癥見尿頻、尿急、排尿不暢、小腹脹痛等,常用于治療前列腺炎類疾病[1-3]。其中君藥關(guān)黃柏中生物堿類成分、臣藥赤芍和丹參中芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷和丹酚酸B具有抗炎、抗菌、鎮(zhèn)痛、降壓、抗氧化、抗腫瘤等作用[4-6]。目前,前列安通片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中只包含關(guān)黃柏和赤芍的鑒別項目和鹽酸小檗堿的含量測定項目,缺少對其他有效成分的檢測,不能全面反映其質(zhì)量。本實驗通過TLC法和UPLC法對前列安通片中各成分進(jìn)行定性鑒別及定量檢測,并結(jié)合化學(xué)計量學(xué)分析方法綜合評價制劑質(zhì)量,分析批次間的差異,以期為更為全面、合理地評控前列安通片的質(zhì)量提供參考。

    1 儀器與材料

    1.1 儀器 自動薄層點樣儀及成像儀(瑞士CAMAG公司);ME 204(0.1 mg)、MS205(0.01 mg)、XPE26(0.001 mg)電子天平(瑞士METTLER公司);KQ-500DE超聲清洗儀(昆山市超聲儀器有限公司);硅膠G薄層板(德國Merck公司、青島海洋化工有限公司);Agilent 1290 UPLC色譜儀(美國安捷倫公司)。

    1.2 材料 前列安通片(批號:2001086001、2003086303、2004086001、2004088301、2004090301、2005086301、2005088301、2005087001、2005088301、2006086001)由甘肅獨一味生物制藥股份有限公司提供。關(guān)黃柏、丹參、赤芍、白芷對照藥材(批號分別為:120937-201408、120923-201816、12093-201303、120945-2201510)均購自中國食品藥品檢定研究院。原兒茶醛(批號:110810-201608,純度:99.3%)、芍藥苷(批號:110736-201943,純度:95.1%)、鹽酸小檗堿(批號:110713-201814,純度:86.7%)、鹽酸黃柏堿(批號:11895-201805,純度:94.9%)、鹽酸巴馬汀(批號:110732-201913,純度:85.7%)、丹酚酸B(批號:11562-201716,純度:94.1%)對照品均購自中國食品藥品檢定研究院;木蘭花堿(批號:wkq20031310,純度:98%)、芍藥內(nèi)酯苷(批號:wkq20040106,純度:98%)對照品均購自四川省維克奇生物科技有限公司。乙腈為色譜純,購自德國Merck公司;其余試劑均為分析純,購自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;水為超純水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 TLC鑒別

    2.1.1 關(guān)黃柏鑒別 取1.0 g樣品粉末、0.2 g關(guān)黃柏對照藥材和1.0 g缺關(guān)黃柏陰性樣品,加乙酸乙酯20 mL,超聲30 min,過濾,蒸至1.5 mL,即得供試品液、關(guān)黃柏對照藥材液和陰性樣品液。將8 μL的上述3種溶液點于同一硅膠G薄層板上,以石油醚(60~90 ℃)-乙酸乙酯(1∶1)展開,噴以10%硫酸乙醇溶液,在105℃加熱至顯色,顯出與關(guān)黃柏對照藥材相同顏色的主斑點,陰性無干擾。如圖1 A所示。

    2.1.2 赤芍鑒別 取1.0 g樣品粉末、0.1 g赤芍對照藥材和1.0 g缺赤芍陰性樣品,加無水乙醇25 mL,超聲20 min,過濾,蒸至1.5 mL,即得供試品液、赤芍對照藥材液和陰性樣品液。取芍藥苷對照品適量,加甲醇制成0.5 mg/mL的對照品液。將4 μL對照藥材液及8 μL其余3種溶液點于同一硅膠G薄層板上,以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-甲酸(40∶5∶12∶0.2)展開,噴以5%香草醛硫酸溶液,在105 ℃加熱至顯色,顯出與赤芍對照藥材、芍藥苷對照品相同顏色的主斑點,陰性無干擾。如圖1 B所示。

    2.1.3 丹參鑒別 取6.0 g樣品粉末、1.0 g丹參對照藥材和6.0 g缺赤芍陰性樣品,加水100 mL,加熱煮30 min,離心,取上清液,用乙酸乙酯提取2次,每次30 mL,合并乙酸乙酯液,蒸干,殘渣加甲醇1 mL,即得供試品液、丹參對照藥材液和陰性樣品液。取原兒茶醛對照品適量,加甲醇制成0.2 mg/mL的對照品液。將10 μL上述4種溶液點于同一硅膠G薄層板上,以三氯甲烷-丙酮-甲酸(10∶1∶1)展開,噴以3%三氯化鐵乙醇溶液顯色,顯出與丹參對照藥材、原兒茶醛對照品相同顏色的主斑點,陰性無干擾。如圖1 C所示。

    2.1.4 白芷鑒別 取3.0 g樣品粉末、1.0 g白芷對照藥材和3.0 g缺赤芍陰性樣品,加水100 mL,加熱煮30 min,離心,取上清液,用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2~3,二氯甲烷提取2次,每次20 mL,合并二氯甲烷液,蒸干,殘渣加甲醇1 mL,即得供試品液、白芷對照藥材液和陰性樣品液。將5 μL上述3種溶液點于同一硅膠G薄層板上,以二氯甲烷-甲醇(20∶1)展開,置紫外燈光(365 nm)下檢視,顯出與白芷對照藥材相同顏色的熒光主斑點,陰性無干擾。如圖1 D所示。

    A.關(guān)黃柏;B.赤芍;C.丹參;D.白芷;1.陰性樣品液;2.對照品液;3.對照藥材液;4-13.供試品液;

    2.2 含量測定

    2.2.1 色譜條件 色譜柱:ACQUITY UPLC CSH-C18色譜柱(2.1 mm×100 mm,1.7μm);流動相:乙腈(A)-0.1%磷酸(B),梯度洗脫(0~5 min,5%~10%A;5~8 min,10%A;8~10 min,10%~12%A;10~14 min,12%~17%A;14~16 min,17%~21%A;16~18 min,21%A;18~23 min,21%~60%A);流速:0.4 mL/min;檢測波長:230 nm(木蘭花堿、芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷)、286 nm(鹽酸黃柏堿)、345 nm(鹽酸小檗堿、鹽酸巴馬汀、丹酚酸B);柱溫:40 ℃;進(jìn)樣量:2 μL。

    2.2.2 對照品溶液 分別稱取鹽酸黃柏堿、木蘭花堿、芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、鹽酸小檗堿、鹽酸巴馬汀、丹酚酸B的對照品適量,精密稱定,加50%甲醇制成濃度分別為5.504 μg/mL、29.831 μg/mL、21.599 μg/mL、22.862 μg/mL、36.726 μg/mL、11.038 μg/mL、24.428 μg/mL的混合對照品溶液。

    2.2.3 樣品溶液 取適量去包衣樣品粉末,精密稱定0.2 g,置具塞錐形瓶中,精密加入50%甲醇25 mL,稱定重量,超聲30 min,冷卻后再稱定重量,用50%甲醇補(bǔ)足損失重量,搖勻,過濾,取續(xù)濾液,即得。

    2.2.4 陰性樣品溶液 按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中處方的比例及制法,分別制為缺關(guān)黃柏、赤芍、丹參的陰性樣品,按上述方法制備成陰性樣品溶液。

    2.2.5 系統(tǒng)適應(yīng)性試驗 取“2.2.2、2.2.3、2.2.4”項下溶液,按上述方法進(jìn)樣測定。結(jié)果如圖2所示。由圖2可知,7種成分與相鄰組分均達(dá)到基線分離,分離度均大于1.5,理論塔板數(shù)均不低于10000,樣品溶液中的7個指標(biāo)成分的色譜峰與對照品溶液相對應(yīng),缺關(guān)黃柏陰性在鹽酸黃柏堿、木蘭花堿、鹽酸小檗堿、鹽酸巴馬汀色譜峰處無檢出、缺赤芍陰性在芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷色譜峰處無檢出、缺丹參陰性在丹酚酸B色譜峰處無檢出。

    1.鹽酸黃柏堿;2.木蘭花堿;3.芍藥內(nèi)酯苷;4.芍藥苷;5.鹽酸小檗堿;6.鹽酸巴馬汀;7.丹酚酸B

    2.2.6 線性關(guān)系考察 精密稱取鹽酸黃柏堿、木蘭花堿、芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、鹽酸小檗堿、鹽酸巴馬汀、丹酚酸B的對照品 2.90 mg、7.61 mg、5.51 mg、6.01 mg、10.59 mg、3.22 mg、6.49 mg,置于50 mL容量瓶中,加50%甲醇制成對照品儲備液。將對照品儲備液加50%甲醇分別稀釋成2、5、10、25倍的稀釋液。按上述方法進(jìn)樣測定5種不同濃度的對照品溶液,以峰面積為縱軸,對照品濃度為橫軸,進(jìn)行線性回歸。結(jié)果見表1。

    表1 各成分線性關(guān)系

    2.2.7 精密度試驗 取混合對照品適量,按上述方法制備,連續(xù)6次測定,測得鹽酸黃柏堿、木蘭花堿、芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、鹽酸小檗堿、鹽酸巴馬汀、丹酚酸B的峰面積RSD(n=6)分別為0.80%、1.32%、1.85%、0.27%、0.83%、1.05%、0.52%,儀器的精密度良好。

    2.2.8 重復(fù)性考察 取樣品(批號:2006086001)適量,按上述方法制備6份供試品溶液,進(jìn)樣測定,測得鹽酸黃柏堿、木蘭花堿、芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、鹽酸小檗堿、鹽酸巴馬汀、丹酚酸B的含量RSD(n=6)分別為1.57%、1.96%、1.33%、1.63%、2.78%、2.63%、1.40%,該方法的重復(fù)性良好。

    2.2.9 穩(wěn)定性試驗 取“2.2.7”項下供試品溶液,分別在0 h、4 h、8 h、12 h、16 h、20 h、24 h測定,測得鹽酸黃柏堿、木蘭花堿、芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、鹽酸小檗堿、鹽酸巴馬汀、丹酚酸B的峰面積RSD(n=7)分別為1.33%、1.14%、1.80%、1.44%、0.66%、1.04%、1.10%,樣品溶液24h內(nèi)穩(wěn)定。

    2.2.10 加樣回收率試驗 分別精密稱9份樣品(批號:2001086001)0.1 g,加入相當(dāng)于已知含量的50%、100%、150%對照品儲備液,各3份。按上述方法制備,進(jìn)樣測定,計算回收率和RSD。結(jié)果見表2。

    表2 各成分加樣回收率試驗結(jié)果

    表2(續(xù))

    2.2.11 樣品含量測定 取10批前列安通片樣品,按上述方法制備并進(jìn)樣測定,計算含量。結(jié)果見表3。

    表3 各成分含量測定結(jié)果 (mg/g,n=10)

    2.2.12 化學(xué)計量學(xué)分析 將10批前列安通片測得的7種成分的兩次平行實驗數(shù)據(jù)含量測定結(jié)果作為變量,運(yùn)用SPSS 19.0進(jìn)行聚類分析。結(jié)果如圖3所示;運(yùn)用SIMCA 14.1處理,并采用主成分分析法得到10批樣品得分圖和7種成分的載荷貢獻(xiàn)圖。如圖4、圖5所示。圖3顯示,可將10批前列安通片分為2類,其中批次2004086001、2004087301、2004090301、2005086301、2006086001為第一類;2001086001、2003086303、2004088301、2005087001、2005088301為第二類。圖4顯示,10批前列安通片可分為與聚類分析結(jié)果一致的2類。分析圖5發(fā)現(xiàn),木蘭花堿、鹽酸巴馬汀、鹽酸小檗堿、鹽酸黃柏堿4種成分的權(quán)重占比較高,表明其對上述分類間的質(zhì)量差異性有關(guān)鍵影響,4種成分均系關(guān)黃柏的特征成分。

    圖3 10批樣品的聚類分析圖 (n=2)

    圖4 10批樣品得分圖(n=2)

    圖5 各成分的載荷貢獻(xiàn)圖

    3 討論

    3.1 TLC鑒別 本實驗對前列安通片中關(guān)黃柏、赤芍、丹參、白芷4味藥材的TLC鑒別條件進(jìn)行了考察和優(yōu)化。為鑒定黃柏與關(guān)黃柏的混用情況,選擇可以鑒別關(guān)黃柏特有成分黃柏酮成分的方法[7-8]。此方法參考2020版《中國藥典》的關(guān)黃柏[鑒別]項下方法[7],使關(guān)黃柏的鑒別更具專屬性。原標(biāo)準(zhǔn)中赤芍的TLC鑒別中使用乙醇提取,陰性對照品色譜中干擾較多,故選擇無水乙醇為提取溶液,且添加了赤芍對照藥材。白芷方法參考2020版《中國藥典》中川芎茶調(diào)丸[鑒別](3)項下方法[7],同時比較了提取溶液二氯甲烷及三氯甲烷,提取pH值2~3及pH值10~12,最終確定此方法。

    由于制作工藝需長時間高溫煎煮,有效成分易進(jìn)行轉(zhuǎn)化,如在考察桃仁時出現(xiàn)斑點位置相同,顏色不一致的情況,故其余4味藥材TLC鑒別還需進(jìn)一步研究。

    3.2 含量測定

    3.2.1 提取方法的選擇 本實驗考察了提取溶劑:(100%、70%、50%)甲醇、50%乙醇和水及超聲時間:15 min、30 min、45 min,發(fā)現(xiàn)為50%甲醇及超聲30 min時,對7種成分的提取值較高。

    3.2.2 色譜條件的選擇 本實驗考察了流動相A:甲醇、乙腈,流動相B:0.1%、0.4%磷酸及0.1%甲酸;柱溫:30 ℃、35 ℃、40 ℃及體積流量:0.8 mL/min、1.0 mL/min、1.2 mL/min,并調(diào)整梯度條件[9-11];在波長190~400 nm間進(jìn)行光譜掃描,結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)[7,12-13],綜合考慮各成分的分離度與峰型,最終建立的色譜條件如“2.2.1”項中所述,其中鹽酸黃柏堿在樣品中230 nm時分離度小于1.2,故選擇在286 nm檢測。比較同品牌規(guī)格為2.1 mm×100 mm,1.7 μm的CSH-C18和BEH-C18色譜柱,結(jié)果表明CSH-C18色譜柱對各成分的分離更好。

    3.2.3 樣品分析 由表3可看出,不同批次樣品各成分含量的RSD均大于10%,說明各批次間均一性較差。結(jié)合主成分分析及聚類分析,發(fā)現(xiàn)批次間含量差異來源于關(guān)黃柏,說明其原因可能來自于投料時關(guān)黃柏的質(zhì)量差異。查閱文獻(xiàn)[14-16]后發(fā)現(xiàn),關(guān)黃柏藥材中生物堿類成分受種質(zhì)、生長年限和產(chǎn)地的影響較大。同時也可能因廠家投料比例不精準(zhǔn)及生產(chǎn)工藝的影響,對制劑質(zhì)量產(chǎn)生影響。所以為提高不同批次間前列安通片質(zhì)量的一致性,廠家在生產(chǎn)檢驗中應(yīng)增加木蘭花堿、鹽酸巴馬汀、鹽酸小檗堿、鹽酸黃柏堿作為其指標(biāo)成分,這樣更能夠準(zhǔn)確控制前列安通片的質(zhì)量并確保藥物的有效性。

    為了提高前列安通片的一致性,廠家對采購的藥材,除了對關(guān)黃柏質(zhì)量的把控,嚴(yán)格以藥典的品質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行,也應(yīng)盡量規(guī)定其種質(zhì)、產(chǎn)地及生長年限,即通過對藥源的限制從而控制前列安通片的質(zhì)量。在加工生產(chǎn)中,注意不同批次間的投料比,并優(yōu)化生產(chǎn)工藝,提高不同批次間制劑質(zhì)量的均一性。在質(zhì)控中增加對關(guān)鍵成分木蘭花堿、鹽酸巴馬汀、鹽酸小檗堿、鹽酸黃柏堿的檢測項目,通過網(wǎng)絡(luò)化實時監(jiān)測,實現(xiàn)高效、有針對性地對前列安通片進(jìn)行質(zhì)量一致性評價。本實驗所建立的關(guān)黃柏、赤芍、丹參、白芷的TLC法及同時測定前列安通片中7種成分含量的UPLC法科學(xué)、準(zhǔn)確,可為更為全面的評控前列安通片的質(zhì)量提供參考價值。

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