國(guó)家專利中藥組方治療慢性肺源性心臟病的用藥規(guī)律▲

陳秋涵 李東旭 楊建飛 王 賀 劉影哲 周亞濱

(1 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江省哈爾濱市 150040；黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院2 心血管二科，3 內(nèi)分泌科，黑龍江省哈爾濱市 150040)

慢性肺源性心臟病(chronic pulmonary heart disease,CPHD)是由慢性肺部病變導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓、右心室肥大，最終發(fā)展為右心衰竭的危重疾病[1]。疾病初期西醫(yī)多以抗炎治療為主，緩解期多以鎮(zhèn)咳、利尿、強(qiáng)心為主[2]。根據(jù)中醫(yī)理論，本病患者多為本虛之體，而西醫(yī)治療多傷正氣，使其本虛之體愈虧，心肺陽(yáng)氣愈虛，病情遷延難愈。中醫(yī)以整體觀念和辨證論治為優(yōu)勢(shì)，在疾病初期，已病防變，防止其日久及心。中醫(yī)注重補(bǔ)其不足，多從心、肺、脾、腎等共同調(diào)補(bǔ)論治[3]。國(guó)家專利庫(kù)中的中藥組方為臨床實(shí)踐所得，本研究分析其組方規(guī)律，并挖掘新方數(shù)據(jù)，以期為臨床治療CPHD提供更多的參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)采集 登錄國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)站(https://www.cnipa.gov.cn)，點(diǎn)擊“中國(guó)專利公布公告—高級(jí)查詢”界面，專利類型選擇“發(fā)明公布與發(fā)明授權(quán)”，文本名稱輸入“肺心病and中藥”“慢性肺源性心臟病and中藥”“肺心病and草藥”“慢性肺源性心臟病and草藥”，分別查詢后完成采集。檢索時(shí)間為2021年9月30日。

1.2 組方的篩選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：主要用于治療CPHD，治療藥物為中藥組方。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)專利中無(wú)明確中藥組方信息；(2)中藥組方藥味相同者；(3)保健品、飲品、食品等非中醫(yī)藥研究領(lǐng)域?qū)＠?/p>

1.3 藥名規(guī)范與錄入 將藥物名稱依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》[4]進(jìn)行規(guī)范處理，如“麥門冬”規(guī)范為“麥冬”，若未歸屬于其中者，按照專利組方原稱進(jìn)行錄入。錄入方式采取雙人獨(dú)立錄入，而后由第三人進(jìn)行錄入校對(duì)，保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.4 數(shù)據(jù)分析 將中藥組方錄入至中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)，在“數(shù)據(jù)分析”中的“方劑分析”界面，對(duì)中藥組方進(jìn)行用藥頻次分析、組方規(guī)律分析，并提取新方。(1)對(duì)納入中藥進(jìn)行使用頻次分析后，依據(jù)《中藥學(xué)》[5]進(jìn)行中藥分類，并進(jìn)行四氣、五味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)。(2)在“組方規(guī)律”模塊中，在方劑分析模式下，將“支持度”調(diào)為11(表示所呈現(xiàn)的藥物組合至少在11份處方當(dāng)中出現(xiàn))，“置信度”調(diào)為0.6(表示在所有處方中含有某味或某些味中藥，另一味中藥出現(xiàn)在60%以上的處方中)，而后分別點(diǎn)擊“用藥模式”“規(guī)則分析”“網(wǎng)絡(luò)展示”，依次導(dǎo)出相關(guān)圖表。(3)基于本文中治療CPHD的處方數(shù)量，結(jié)合相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，以及對(duì)不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的判讀，在“新方分析”模塊下將“相關(guān)度”設(shè)置為8，“懲罰度”設(shè)置為4，點(diǎn)擊“聚類”，藥物數(shù)量設(shè)置為3，得到基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合，而后點(diǎn)擊“提取處方”，得到用于新方聚類的核心中藥組合，新方聚類后得到治療CPHD的新方組合。

2 結(jié) 果

2.1 藥物的使用頻次 經(jīng)檢索篩選，共得到可用于治療CPHD的中藥組方專利91 項(xiàng)(即91個(gè)中藥組方)，共涉及中藥264味。其中使用頻次≥20次的中藥共11味，甘草的使用頻次最高，其次為五味子、茯苓、苦杏仁及人參。見(jiàn)表1。

表1 使用頻次≥20次的中藥

2.2 藥物的性味歸經(jīng) 對(duì)264味中藥的四氣、五味及歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)四氣以溫性、寒性常見(jiàn)，五味多為甘、苦、辛，歸經(jīng)多歸屬肺經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)藥物居多，見(jiàn)表2。

表2 中藥的四氣、五味、歸經(jīng)頻數(shù)

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的處方規(guī)律 對(duì)91個(gè)中藥組方進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，“用藥模式”共導(dǎo)出15種藥物組合，其中共包含11味中藥，常見(jiàn)的藥物模式有“人參、五味子”“甘草、五味子”等，見(jiàn)表3。對(duì)得出的15種藥物組合進(jìn)行規(guī)則分析，得到8條藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則，導(dǎo)出后按照置信度數(shù)值由大到小排列得到表4。此表含義以“白術(shù)→茯苓”舉例說(shuō)明，“白術(shù)→茯苓”表示在91個(gè)組方中，當(dāng)白術(shù)出現(xiàn)時(shí)，茯苓在白術(shù)出現(xiàn)的組方中出現(xiàn)的概率為70.0%，選擇適當(dāng)?shù)木W(wǎng)絡(luò)布局進(jìn)行展示(圖1)，可見(jiàn)組方中治療CPHD的核心藥物為五味子、茯苓、甘草等。

表3 15種藥物組合的出現(xiàn)頻數(shù)(支持度≥11)

表4 藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則(支持度≥11、置信度≥0.6)

圖1 藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò) (支持度≥11)

2.4 新方分析 共得到15個(gè)基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合(表5)，以及8個(gè)用于新方聚類的核心中藥組合(表6)，網(wǎng)絡(luò)展示如圖2。新方聚類后最終得到4個(gè)治療CPHD的新方組合(表7)，網(wǎng)絡(luò)展示呈現(xiàn)如圖3。

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合

表6 用于新方聚類的核心中藥組合

圖2 用于新方聚類的核心中藥組合網(wǎng)絡(luò)

表7 治療CPHD的新方組合

圖3 治療CPHD的新方組合網(wǎng)絡(luò)

3 討 論

CPHD是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名，在中醫(yī)學(xué)中沒(méi)有與CPHD完全對(duì)應(yīng)的病名，大致相當(dāng)于“肺脹”“心衰”“心水”等[6]。此外，根據(jù)CPHD患者的癥狀表現(xiàn)，可將其歸于中醫(yī)學(xué)中的胸悶、咳嗽、心悸等。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病為肺系疾病，日久不愈，正氣虧虛，易感外邪，心肺同居于上焦，肺病及心所致；病機(jī)則多為本虛標(biāo)實(shí)，其中本虛為疾病日久正氣虧虛或患者素體虧虛，標(biāo)實(shí)為咳喘之癥、瘀血之因、痰飲之停；治法多采用益氣活血、溫陽(yáng)化濕、利水消腫等。

本研究結(jié)果顯示，使用頻次最高的前11味藥物，以補(bǔ)虛藥居多，其次為止咳平喘藥，其中活血化瘀藥、溫里藥、收澀藥及利水滲濕藥皆為1味?？梢?jiàn)，中醫(yī)治療本病的藥物中多以補(bǔ)虛藥物為主，這也與本病的素體虛寒之本虛病機(jī)相應(yīng)。本病應(yīng)用止咳平喘藥及收澀藥，旨在緩解其咳喘之癥，應(yīng)用利水滲濕藥旨在緩解水腫之癥?；钛鏊幙捎糜陟畛姆勿鼍弥?，張崇泉教授認(rèn)為本病當(dāng)以活血化瘀法為輔，因其病機(jī)關(guān)鍵在于正虛痰瘀，此外瘀血、水飲、痰濁為病理因素，故還需兼顧化痰以通利水道[7]。11味藥物中無(wú)清熱藥，而清熱之品多屬寒涼之性，接受中藥治療的CPHD患者多處于疾病遷延期或緩解期，寒涼之性易傷及陽(yáng)氣，陽(yáng)氣被傷易加重病情?！稖?zé)嵴摗分兴龅摹皾駝賱t陽(yáng)微”，韓明向教授強(qiáng)調(diào)本病之本虛為陽(yáng)氣虛弱，陽(yáng)虛陰盛則為虛寒之體，故應(yīng)慎重使用寒涼藥，以免其用量過(guò)度而使陽(yáng)氣再度受損，應(yīng)多以溫陽(yáng)化濕之法治療本病[8]。

本研究共納入91項(xiàng)中藥組方專利，包含264味中藥，其中使用頻次較多的藥物為甘草、五味子、茯苓、苦杏仁等。甘草有抗病毒、抗纖維化、抗炎、抗菌等作用，其中的三萜類成分為最重要的標(biāo)志性成分?，F(xiàn)代研究表明，光果甘草水醇提取物可以減輕肺部感染小鼠的支氣管的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及其血管周圍水腫，從而降低病死率[9-10]。甘草的有效成分異甘草素、甘草酸、甘草甜素等可通過(guò)多種途徑，如抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖、降低中性粒細(xì)胞數(shù)、調(diào)節(jié)趨化因子-2等相關(guān)因子的表達(dá)、抑制有絲分裂原活性蛋白激酶等相關(guān)信號(hào)通路等，對(duì)肺動(dòng)脈高壓、慢性阻塞性肺疾病及急性肺損傷發(fā)揮治療作用[11]。五味子可通過(guò)保護(hù)心血管和緩解咳嗽來(lái)達(dá)到緩解CPHD臨床癥狀的目的。五味子中的有效成分五味子多糖和五味子乙素有明顯的消炎鎮(zhèn)咳作用[12-13]；此外，五味子可減輕心肌損傷面積并保護(hù)心腦血管[14-17]。茯苓多糖是茯苓中含量最多的成分，可抑制炎癥介質(zhì)基因的表達(dá)和炎癥因子的釋放，增加抗炎因子水平，從而發(fā)揮抗炎作用[18]。茯苓酸可通過(guò)抑制心肌細(xì)胞肥大進(jìn)而改善心腦血管功能[19-20]。苦杏仁有利水之效，《金匱要略》中提到“水去嘔止，其人形腫者，加杏仁主之”，從仲景用藥的變換規(guī)律來(lái)看，苦杏仁可有麻黃利水消腫之用，并可潤(rùn)肺而止咳，使氣順則腫消?？嘈尤逝湮楦什?、人參可有補(bǔ)氣、暢通氣機(jī)之用；配茯苓可有明顯利水消腫之效；配伍五味子、人參、茯苓、甘草等可治療喘證；配伍茯苓、白術(shù)、甘草、葶藶子等可治療水腫?？嘈尤室蚓哂兄箍绕酱㈧顫裥兴?、利水消腫及寬胸理氣的作用，對(duì)本病的喘與腫之癥療效顯著[21]。此外，高頻藥物中的人參、茯苓、白術(shù)等，為參苓白術(shù)散與五苓散的核心組成藥物，這兩個(gè)組方對(duì)肺心病之心力衰竭均有顯著的治療效果[22]。

在藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則中，“麥冬、人參→五味子”置信度為0.917，“麥冬、五味子→人參”置信度為0.846，提示所有含有麥冬與人參的中藥組方中，五味子出現(xiàn)的概率為91.7%，在所有含有五味子與麥冬的中藥組方中，人參出現(xiàn)的概率為84.6%。麥冬、人參及五味子有清肺、補(bǔ)肺、斂肺之效，兩者是生脈散的組成藥物，可推測(cè)生脈散為治療肺心病的常用基礎(chǔ)方劑。生脈散初見(jiàn)于張?jiān)刂夺t(yī)學(xué)啟源》，書(shū)中云：“麥門冬，氣寒……加五味子、人參二味，為生脈散?！盵23]方中人參為君，大補(bǔ)肺之氣，麥冬為臣，清心熱并潤(rùn)肺燥，五味子為佐，斂肺氣且生津液，三者共奏保肺清心之功。因心主血脈與肺朝百脈之說(shuō)，汪昂于《醫(yī)方集解》提及“補(bǔ)肺清心，則元?dú)獬涠}復(fù)”，進(jìn)一步指出生脈散之何以生脈，從中亦可見(jiàn)心肺同病可予生脈散之意。從現(xiàn)代研究來(lái)看，生脈散可降低血清中關(guān)鍵因子，包括血漿腦鈉肽、腫瘤壞死因子-α、心肌肌鈣蛋白Ⅰ、血管緊張素Ⅱ等，改善心臟的收縮與舒張功能，對(duì)慢性心力衰竭有明顯的改善作用，其作用靶點(diǎn)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、細(xì)胞因子、肌成纖維細(xì)胞等[24-27]。以生脈散為理論基礎(chǔ)的生脈注射液對(duì)肺心病患者癥狀有明顯的改善作用，其可調(diào)節(jié)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能，進(jìn)而降低平滑肌細(xì)胞活性，增強(qiáng)組織的耐缺氧能力及心肌收縮力[28]。

本研究結(jié)果提示，治療CPHD的處方依據(jù)為：中藥性味歸經(jīng)方面應(yīng)多選擇藥之氣為溫、寒、平之類，藥之味為甘、苦、辛之屬，藥物歸經(jīng)為肺、心、脾、肝之品；在單味中藥選擇中，優(yōu)選甘草、五味子、茯苓、苦杏仁等；藥對(duì)優(yōu)選人參-五味子、甘草-五味子、白術(shù)-茯苓、黃芪-甘草等；藥物組合關(guān)聯(lián)度優(yōu)選“麥冬、人參→五味子”“麥冬、五味子→人參”“白術(shù)→茯苓”等；基礎(chǔ)方可優(yōu)選生脈散；新方組合優(yōu)選葶藶子、茯苓、地龍、白術(shù)、靈芝、陳皮、熟地黃、肉桂、蒲公英、貝母、知母、冰片、石膏、天竺黃等。本研究得出的中藥組合分析結(jié)果及新方分析結(jié)果等，或可為CPHD提供更多的臨床診療思路，也為組方優(yōu)選及新藥研發(fā)提供了一定的參考價(jià)值。然而由于未對(duì)每條中藥組方藥味之間的相互劑量配比進(jìn)行挖掘，故仍需進(jìn)行深入研究。