改良“急救車處理”治療新生兒嚴重高膽紅素血癥的臨床應用

楊樹杰 魏 賢 甘 斌 余金榮 李紅麗 張 萍 李 磊 易海英

1武漢科技大學附屬孝感醫(yī)院新生兒科 湖北 孝感 432100；

2應城市人民醫(yī)院新生兒科 湖北 孝感 432499；

3漢川市婦幼保健院新生兒科 湖北 孝感 431699

高膽紅素血癥是新生兒就診和住院最常見的原因之一，且高膽紅素血癥是一個動態(tài)過程，約8%～11%的新生兒會發(fā)生嚴重的高膽紅素血癥［1］。重度高膽紅素血癥如不采取及時有效治療，可進一步發(fā)展為急性膽紅素腦病或核黃疸，是導致新生兒死亡的重要危險因素之一［2，3］。Hansen 等［4］研究結果發(fā)現(xiàn)，加強光照療法具有神經保護作用，可作為重癥高膽紅素血癥患兒的急救措施。本研究前瞻性采用改良“急救車處理”方法［5］，對嚴重高膽紅素血癥新生兒入院后即刻進行加強光照療法等多環(huán)節(jié)干預的措施，及時、有效降低嚴重高膽紅素血癥患兒血清總膽紅素(total serum bilirubin,TSB)，減輕甚至逆轉了膽紅素對新生兒的急性腦損傷。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2017年1月至2021年3月武漢科技大學附屬孝感醫(yī)院收治的重度高膽紅素血癥患兒進行研究。納入標準：（1）胎齡≥35 周，生后28 d 內入院；（2）入院時外周靜脈血TSB>342 μmol/L；（3）膽紅素致神經功能障礙（bilirubin?in?duced neurological dysfunction，BIND）評分0～6 分。排除標準：出生后因其他非黃疸因素住院、合并嚴重遺傳代謝性疾病、先天畸形（如膽道、胃腸畸形）、家族性耳聾史、耳毒性藥物應用史、嬰兒肝炎等患兒，以及病歷資料不全者。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 前瞻性選取2019年1月至2021年3月入院后實施改良“急救車處理”方案治療的嚴重高膽紅素血癥患兒為急救車治療組，選取2017年1月至2018年12月入院后行LED 強光療的嚴重高膽紅素血癥患兒為常規(guī)治療組。本研究方案獲武漢科技大學附屬孝感醫(yī)院倫理委員會批準。

（1）患兒資料：性別、胎次和胎齡、出生體質量、阿氏評分、出生醫(yī)院等級、入院日齡、生后喂養(yǎng)方式、胎便排泄情況、黃疸出現(xiàn)時間、黃疸第一次就診時間和醫(yī)院等級、入院前黃疸治療情況和檢測方法、入院時體質量和體溫，入院啟動強光療時間和總光療時間，TSB 最高值和動態(tài)監(jiān)測值、BIND 評分、腦干聽覺誘發(fā)電位（brainstem auditory evoked potential，BAEP），頭顱磁共振成像（magnetic reso?nance imaging，MRI）。

（2）母親資料：年齡、分娩方式、妊娠期合并癥。

1.2.2 研究指標 血清總膽紅素值、入院后啟動強光療時間和光照療法總時間、BIND 評分、BAEP、頭顱MRI、光療期間不良反應和住院時間。

1.2.3 改良“急救車處理”方案

（1）成立改良“急救車處理”醫(yī)護小組，培訓改良“急救車處理”相關知識，確保強光療設備隨時處于功能良好的狀態(tài)，患兒入院即刻實施強光療。

（2）評估所有因“新生兒黃疸”入院患兒是否為嚴重高膽紅素血癥？是否存在急性膽紅素腦病高危因素？入院體檢、完善BIND 評分。

（3）視所有嚴重高膽紅素血癥患兒為危急癥，按入院綠色通道管理。

（4）具體流程：所有嚴重高膽紅素血癥患兒入院后即刻進行強光療（LED 光療燈、雙面），完善相關檢查（血常規(guī)、網織紅細胞、肝腎功能電解質、血型和溶血試驗等），不等實驗室結果回報，做好換血前準備工作并與家長溝通，每2 h 檢測經皮膽紅素（飛利浦Bilichek 無創(chuàng)膽紅素定量儀），監(jiān)測體質量和大小便情況，入院24 h 記錄出入量和動態(tài)BIND評分。不限制腸內營養(yǎng)（盡量經口喂養(yǎng)），個體化補液，光療中保持大小便正常排泄，即使在急性膽紅素腦病發(fā)生后也進行積極處理。持續(xù)強光療6 h 檢測血清總膽紅素，TSB 達到換血標準閾值建議換血；當TSB 降至光療閾值膽紅素水平，間斷強光療；當TSB 降至光療閾值-3 mg/dL 膽紅素水平，停止光療［6］。膽紅素降至安全范圍，及早完善頭顱MRI及BAEP 及其他相關檢查。

（5）生后2～3 個月：門診復診，復查頭顱MRI 及BAEP，了解運動障礙有無，評價急性膽紅素腦病轉歸情況。

1.2.4 對照組治療黃疸的方法 患兒入院后全面病情評價和BIND 評分，采靜脈血檢測TSB 等，給予持續(xù)48 h LED 光療燈雙面光療（喂養(yǎng)、洗浴、采血時暫停光療）。常規(guī)給予喂養(yǎng)、補液等治療，必要時輸注人血白蛋白，對ABO 和RH 血型不合溶血病患兒給予大劑量靜脈輸注丙種球蛋白，告知家屬病情，做好換血前準備。光療后每2～4 h 監(jiān)測經皮膽紅素，經皮膽紅素值下降繼續(xù)光療，定時監(jiān)測TSB水平，依據光療參考曲線［6］對患兒進行診治，如達換血標準給予換血治療或BIND 評分≥7 分給予換血治療。當TSB 低于光療閾值膽紅素50 μmol/L 以下時停止光療。及時完善頭顱MRI 及BAEP 及其他相關檢查。

1.2.5 診斷標準和定義

1.2.5.1 嚴重高膽紅素血癥［6］根據我國《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》診斷，重度高膽紅素血癥：TSB 峰值>342 μmol/L（20 mg/dL）；極重度高膽紅素血癥TSB 峰值>427 μmol/L（>25 mg/dL）；危險性高膽紅素血癥TSB 峰值>510 μmol/L（>30 mg/dL）。

1.2.5.2 急性膽紅素腦?。?，7］根據我國《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識》和美國兒科學會定義診斷，TSB 峰值>342 μmol/L（>20 mg/dL）和或每小時上升速度>0.5 mg/dL、>35 周的新生兒，伴有嗜睡、反應低下、吸吮無力、肌張力改變、雙眼凝視、昏迷、抽搐、角弓反張、呼吸暫停等神經系統(tǒng)癥狀，頭顱MRI 和腦干聽覺誘發(fā)電位輔助診斷。

1.2.5.3 BIND 評分[8]對患兒精神狀態(tài)、肌張力和哭聲進行評估，每項0～3 分，最高分9 分；1～3 分為輕度ABE，4～6 分或1～3 分合并BAEP 異常為中度ABE，7～9 分為重度ABE。入院即刻由2 名新生兒科醫(yī)師對嚴重高膽紅素血癥患兒進行BIND 評分，每4～6 h 動態(tài)評估并記錄評分，若評分不一致，由第三人判決。

1.3 統(tǒng)計學方法應用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗和Fisher 精確概率法。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較2019年1月至2021年3月收治患兒3 349例，診斷嚴重高膽紅素血癥181例，剔除資料不全病例，急救車治療組112例。2017年1月至2018年12月收治患兒3 541例，診斷嚴重高膽紅素血癥193例，剔除資料不全病例，納入常規(guī)治療組121例。兩組患兒性別、胎齡、出生體質量、剖宮產、入院日齡、黃疸出現(xiàn)時間及母親年齡等差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），結果見表1。

表1 常規(guī)治療組和急救車治療組一般資料比較

2.2 兩組患兒觀察指標比較

2.2.1 啟動強光療時間 急救車治療組啟動強光療時間短于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。急救車治療組總光療時間和總住院天數均低于常規(guī)治療組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），結果見表2。

表2 常規(guī)治療組和急救車治療組啟動光療時間、總光療時間及總住院天數比較（±s)

表2 常規(guī)治療組和急救車治療組啟動光療時間、總光療時間及總住院天數比較（±s)

組別常規(guī)治療組急救車治療組t P例數121 112--啟動光療時間(min)28.0±7.1 8.5±2.2 34.288<0.001總光療時間（d）62.3±9.2 59.5±11.8 0.445 0.657總住院天數（d）6.9±2.4 7.2±2.0 0.916 0.360

2.2.2 光療前血清TSB 水平 兩組患兒光療前TSB 水平差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；急救車治療組入院后6，12，24，48，72 h 血清TSB 水平低于常規(guī)治療組，其中6，12 h 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），24，48，72 h 差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。兩組中TSB342～427 μmol/L 患兒比較，急救車治療組入院后6，12，24，48，72 h 血清TSB 水平低于常規(guī)治療組，其中6 h 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），12，24，48，72 h 差 異 無 統(tǒng) 計 學 意 義（P>0.05），見表4；TSB>427.5 μmol/L 患兒比較，急救車治療組入院后6，12，24，48，72 h 血清TSB 水平低于常規(guī)治療組，其中6，12 h 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01），24，48，72 h 差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），結果見表3～5。

表3 常規(guī)治療組和急救車治療組光療前后血清總膽紅素水平比較（μmol/L,±s）

表3 常規(guī)治療組和急救車治療組光療前后血清總膽紅素水平比較（μmol/L,±s）

組別常規(guī)治療組急救車治療組t P例數121 112--光療前395.3±46.1 394.8±47.1 1.524 0.128入院后6 h 323.1±35.4 313.9±26.6 39.436<0.001 12 h 276.4±42.2 260.6±44.3 33.614<0.001 24 h 221.3±36.4 218.0±38.2 0.110 0.899 48 h 198.5±28.3 196.3±30.0 0.624 0.581 72 h 173.2±36.3 172.7±33.0 0.289 0.768

表4 兩組患兒中TSB 342～427 μmol/L 組光療前后血清總膽紅素水平比較（μmol/L,±s）

表4 兩組患兒中TSB 342～427 μmol/L 組光療前后血清總膽紅素水平比較（μmol/L,±s）

組別常規(guī)治療組急救車治療組t P例數93 89--入院后6 h 320.9±31.4 311.5±28.7 43.025<0.001 12 h 268.4±33.9 265.9±31.4 1.502 0.133 24 h 216.5±45.3 214.1±42.5 0.147 0.872 48 h 189.9±34.6 185.3±35.1 0.689 0.594 72 h 163.8±23.8 155.9±27.2 1.685 0.102

表5 兩組患兒中TSB 大于427 μmol/L 組光療前后血清總膽紅素水平比較（μmol/L,±s）

表5 兩組患兒中TSB 大于427 μmol/L 組光療前后血清總膽紅素水平比較（μmol/L,±s）

組別常規(guī)治療組急救車治療組t P例數28 23--入院后6 h 346.9±35.9 335.8±31.2 29.254<0.001 12 h 283.7±44.0 277.4±42.9 2.851 0.006 24 h 248.3±39.2 244.9±42.4 0.892 0.395 48 h 198.3±37.2 195.8±35.7 1.389 0.152 72 h 173.9±33.9 170.6±31.1 0.169 0.864

2.2.3 ABE 發(fā)病率 兩組患兒中診斷ABE 共86例，其中急救車治療組41例，常規(guī)治療組45例，急救車治療組ABE 患兒光療后6、12 h BIND 評分低于常規(guī)治療組ABE 患兒，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其余時間點兩組差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），結果見表6。

表6 常規(guī)治療組和急救車治療組中ABE 患兒光療前后BIND 評分比較（±s)

表6 常規(guī)治療組和急救車治療組中ABE 患兒光療前后BIND 評分比較（±s)

組別常規(guī)治療組急救車治療組t P例數41 45--光療前4.3±2.0 4.6±1.8 0.833 0.406入院后6 h 2.8±1.1 2.1±0.6 3.714<0.001 12 h 2.2±0.7 1.9±0.6 2.370 0.020 24 h 1.7±0.7 1.5±0.5 1.347 0.183 48 h 1.4±0.5 1.3±0.4 0.502 0.618 72 h 1.2±0.5 1.1±0.4 0.181 0.858

2.2.4 BAEP 和頭顱MRI 發(fā)生率 兩組患兒中ABE 患兒停止光療后早期行BAEP、頭顱MRI 檢查異?；純罕壤町悷o統(tǒng)計學意義，生后2～3 個月常規(guī)治療組ABE 患兒BAEP 異常比例高于急救車治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），頭顱MRI 兩組患兒異常比例差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），結果見表7。

表7 常規(guī)治療組和急救車治療組中ABE 患兒BAEP和頭顱MRI 異常發(fā)生率比較[例（%）]

2.2.5 光療期間不良反應 組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），結果見表8。

表8 常規(guī)治療組和急救車治療組光療相關不良反應發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

我國新生兒是高膽紅素血癥的高危人群［9］，高膽紅素血癥如未能及時識別高危新生兒和正確處理嚴重高膽紅素血癥是發(fā)生ABE 的重要因素［5，10］。目前嚴重高膽紅素血癥治療主要措施是光照療法和換血療法，換血療法面臨一系列臨床問題［11］：換血技術條件要求和并發(fā)癥風險，血源緊張、家長對多源性血液輸注擔憂等。因此，如何增強光療療效，縮短光療時間，減少光療不良反應，已成為國內外新生兒醫(yī)學研究的重要的課題之一［12，13］。

“急救車處理”源自于Johnson 等［5］總結美國核黃疸注冊中心的臨床報告（1992 to 2004）125例而提出，可以預防或阻止急性膽紅素腦病，盡量減少后遺癥。本研究借鑒“急救車處理”理念，把嚴重高膽紅素血癥患兒作為危急對象，制定改良“急救車處理”工作方案和流程，研究結果顯示入院后啟動強光療時間，急救車治療組比常規(guī)治療組顯著縮短，差異有統(tǒng)計學意義。本研究另一重點內容是全面評估患兒病情，針對新生兒膽紅素代謝特點，在快速強光療下，積極治療患兒原發(fā)病與合并癥，注重腸內喂養(yǎng)和液體管理，保持大小便正常排泄增加光 療 效 果［14，15］，結果顯示急救車治療組入院后6，12，24，48，72 h 血清TSB 水平低于常規(guī)治療組，其中6，12 h 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。說明嚴重高膽紅素血癥患兒入院后改良“急救車處理”可以快速降低血清TSB 水平。尤其是對總膽紅素水平在427.5 μmol/L 以上的患兒，急救車治療組下降速率更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。進一步證實改良“急救車處理”能快速有效降低嚴重高膽紅素血癥患兒的血清TSB 水平，對極度嚴重高膽紅素血癥患兒血清TSB 水平的降幅顯著。

本研究將嚴重高膽紅素血癥患兒納入急危重患兒管理，按改良“急救車處理”方案，第一時間評估膽紅素腦病高危因素和BIND 評分，依據臨床表現(xiàn)（BIND 評分）結合BAEP 及頭顱MRI 檢測輔助診斷ABE，即刻啟動強光療等治療，結果顯示急救車治療組中臨床診斷ABE 患兒的BIND 評分，在入院6～12 h 比常規(guī)治療組有所降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。生后2～3 個月隨訪時急救車治療組BEAP 異常比例明顯減少，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）；復查頭顱MRI 異常人次，急救車治療組低于常規(guī)治療組，但無統(tǒng)計學差異。說明改良“急救車處理”能更快減少患兒神經暴露在嚴重高膽紅素血癥的時間，具有良好神經保護作用，可以逆轉膽紅素急性腦損傷。

本研究結果還顯示急救車治療組患兒總的強光療時間和總住院時間比常規(guī)治療組患兒有所縮短；光療期間急救車治療組患兒出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、低鈣血癥和腹瀉的不良反應發(fā)生率較常規(guī)治療組低。說明改良“急救車處理”具有高效降低嚴重高膽紅素血癥患兒血清TSB 的作用；同時注重腸內外營養(yǎng)，減少了膽紅素腸肝循環(huán)，避免血清TSB 反彈，產生了良好的臨床療效。

綜上所述，改良“急救車處理”治療嚴重高膽紅素血癥抓住最佳干預時機，促進了膽紅素排泄，減輕了神經細胞暴露于膽紅素毒性時間，起到了快速有效降低血清TSB 和防治急性膽紅素腦病的作用。本研究的不足之處是單中心、納入樣本有局限性，可能影響研究結果。