CO2點陣激光聯(lián)合阿莫羅芬乳膏治療白色淺表型及遠端側(cè)位甲下型甲真菌病的療效

劉 琴 鄭楷平 蔣 思 梁 嬪

武漢大學中南醫(yī)院皮膚科 湖北 武漢 430071

甲真菌病是皮膚科常見淺部真菌病之一，雖然不會危及患者生命，但具有可傳染、治療周期長、易復(fù)發(fā)等特點，影響患者形象及生活質(zhì)量。目前，甲真菌病的臨床治療多以系統(tǒng)口服為主，但口服藥物具有一定的不良反應(yīng)，且耐藥率日益升高，不適用于兒童、合并較多基礎(chǔ)疾病或者肝腎疾病的患者，因此，尋找一種更安全、有效、操作簡便的方法治療甲真菌病勢在必行。近年來，多項臨床研究表明，激光治療對甲真菌病有較好療效，且無明顯副作用。據(jù)此，選取了2018年6月至2020年12月于武漢大學中南醫(yī)院皮膚科門診就診的68例白色淺表型及遠端側(cè)位甲下型甲真菌病患者，對其采用CO2點陣激光聯(lián)合阿莫羅芬乳膏治療，療效滿意，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料收集2018年6月至2020年12月在武漢大學中南醫(yī)院皮膚科門診就診的甲真菌病患者68例，隨機分為對照組（32例）及治療組（36例）。入選標準如下：①白色淺表型（superficial white onychomycosis，SWO）及遠端側(cè)位甲下型（distal and lateral subungual onychomycosis，DLSO）甲真菌病患者，真菌熒光鏡檢陽性和（或）真菌培養(yǎng)陽性；②既往4 周無外用抗真菌藥物史，既往3 個月無口服抗真菌藥物史；③患者自愿參加，能按時隨訪，并簽署知情同意書。排除標準如下：①近端甲下型及全甲損毀型甲真菌病患者或未能確診患者；②既往4 周有抗真菌用藥史患者；③合并有銀屑病、扁平苔癬、特應(yīng)性皮炎、各種先天性疾病等可能導(dǎo)致甲改變者；④甲周感染、甲周軟組織損傷等患者；⑤妊娠或有近期妊娠計劃的女性以及伴有控制不佳的糖尿病、凝血功能障礙等疾病者。所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法以患者的患甲作為靶甲，有多個患甲符合標準者，取最嚴重的1 個患甲作為靶甲（因第5 足趾易受壓變形，影響療效判定，故除外第五足趾）。對照組囑患者每日早晚清潔靶甲后外涂阿莫羅芬乳膏（江蘇福邦藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）各1 次治療。治療組聯(lián)合CO2點陣激光治療，即患者每2 周來院行CO2點陣激光治療1 次，另每日清潔靶甲后外早晚涂阿莫羅芬乳膏各1 次。CO2點陣激光治療方法如下：每次治療時，先消毒靶甲，隨后予以CO2點陣激光（CHX 型CO2點陣激光治療儀，武漢高科恒大光電股份有限公司生產(chǎn)）治療。根據(jù)病甲情況及患者感受度調(diào)整治療參數(shù)，微脈沖能量120～150 mJ，點陣覆蓋率2.89%。治療時保證點陣激光全面覆蓋靶甲，每個靶甲均重復(fù)掃描2～3 次，每2 周治療1 次，共8 次（4 個月）。兩組患者均治療4 個月，后隨訪3 個月。每次治療前均對兩組患者靶甲進行拍照并判定療效。在治療前、療程結(jié)束隨訪3 個月后對患者進行真菌學檢查及計算甲真菌病臨床評分（scoring clinical index for onychomycosis，SCIO）并記錄。

1.3 療效判定

1.3.1 臨床評價標準 根據(jù)《中國甲真菌病診療指南（2015年版）》制定的療效評價標準進行判定［1］。標準如下：痊愈為病甲消除>90%；顯效為病甲消除50%～90%；有效為病甲消除20%～49%；無效為病甲消除<20%?？傆行?（治愈+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 真菌學標準 清除為真菌鏡檢和培養(yǎng)均為陰性，未清除為真菌鏡檢和（或）培養(yǎng)為陽性。

1.3.3 SCIO 評分 SCIO 評分標準［2］如下：靶甲為白色淺表型，受累長度<1/3、甲下角化程度<1 mm、患者年齡15～24歲、靶甲部位為2～4 指甲者各計1 分。靶甲為遠端側(cè)緣甲下型、受累長度1/3～1/2、甲下角化程度1～2 mm、患者年齡25～60歲、靶甲部位為拇指甲或2～4 趾甲者各計2 分。靶甲為近端甲下型或全甲毀損型、受累長度>2/3、甲下角化程度>2 mm、患者年齡61～75歲、靶甲部位為拇趾甲者各計3 分。將各項計分結(jié)果相加算出靶甲的SCIO 評分。

1.4 統(tǒng)計學方法所有數(shù)據(jù)經(jīng)核對后采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)錄入、整理和分析。統(tǒng)計描述主要用頻率表示，計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（±s）表示。統(tǒng)計推斷采用χ2檢驗，顯著性設(shè)定為0.05（雙側(cè)）。兩樣本之間的均數(shù)比較采取t檢驗，當P<0.05 時，則認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況共納入符合條件甲真菌病患者68例，對照組（32例）及治療組（36例）。其中對照組中男性患者15 人（46.88%），女性患者17 人（53.13%）；年齡21～58歲，平均年齡為（38.16±9.34）歲；病程3 個月～25年，平均（4.18±4.68）年；指甲11例（34.28%），趾甲21例（65.62%）；白色淺表 型14例（43.75%），遠端側(cè)位甲下型18例（56.25%）。治療組患者中，男14例（38.89%），女22例（61.11%）；年齡21～65歲，平均年齡（40.08±10.37）歲；病程3 個月～25年，平均（3.86±4.50）年；指甲15例（41.67%），趾甲21例（58.33%）；白色淺表型19例（52.78%），遠端側(cè)位甲下型17例（47.22%）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

2.2 菌種分析治療前68例患者真菌鏡檢均陽性，真菌培養(yǎng)陽性患者49例，占比較大的真菌菌種為紅色毛癬菌31例（63.27%），須癬毛癬菌9例（18.36%），念珠菌及絮狀毛癬菌各3例（6.12%）。療程結(jié)束隨訪3 個月后真菌鏡檢陽性/真菌培養(yǎng)人數(shù)18 人，其中真菌培養(yǎng)陽性的菌種仍以紅色毛癬菌10例（55.56%）最多。

2.3 臨床療效兩組治療前后的臨床療效對比見表1。治療2 個月及3 個月后，對照組及治療組有效率對比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療4 個月后對照組及治療組總有效率分別為43.75% 及72.22%，治療組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。療程結(jié)束隨訪3 個月后對照組及治療組總有效率分別為43.75%及69.44%，治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。在治療組中，治療4 個月后及療程結(jié)束隨訪3 個月后有效率明顯高于治療2 個月后（χ2值分別為9.45 及8.02，均P<0.01）及治療3 個月后（χ2值分別為5.71 及4.59，均P<0.05），差異有統(tǒng)計學意義。而治療4 個月后及療程結(jié)束隨訪3 個月后治療組有效率無明顯差異（χ2=0.067，P>0.05）。2例治療組患者治療前后對比見圖1。

表1 治療前后臨床療效比較[例(%)]

圖1 治療組2例患者療效對比

2.4 真菌清除率治療前及療程結(jié)束隨訪3 個月后兩組的真菌清除率對比見表2。兩組治療后與治療前相比真菌清除率均顯著增加，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。且與對照組相比，療程結(jié)束隨訪3 個月后治療組的真菌清除率增加更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.22，P<0.05）。

表2 治療前后真菌清除率比較[例(%)]

2.5 SCIO 評分治療前、療程結(jié)束隨訪3 個月后兩組的SCIO 評分對比見表3。對照組治療前后SCIO 評 分 分 別 為（10.22±0.83）、（8.75±1.34）分，治療組治療前后SCIO 評分分別為（10.05±2.07）、（6.95±1.14）分，兩組患者治療后SCIO 評分與治療前比較均明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。且治療組療程結(jié)束隨訪3 個月后SCIO 評分顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。

表3 治療前及治療后SCIO 評分比較（分，±s）

表3 治療前及治療后SCIO 評分比較（分，±s）

組別對照組治療組t P治療前10.22±0.83 10.05±2.07療程結(jié)束隨訪3 個月8.75±1.34 6.95±1.14 6.78<0.01 t 8.45 7.75 P<0.01<0.01

2.6 不良反應(yīng)激光治療過程中部分患者有不同程度的灼熱感及疼痛感，但暫停治療后能緩解，均可耐受至治療完成。未見其他明顯不良反應(yīng)。

3 討論

甲真菌病已經(jīng)成為危害公共衛(wèi)生的重大問題，目前治療多以局部外用和系統(tǒng)口服為主，但治療周期較長、且易復(fù)發(fā)。多數(shù)學者認為局部外用抗真菌藥物治療甲真菌病療效不佳與外用藥物難以達到病甲的全層［3］、無法完全殺滅病原體有關(guān)。故對于中重度甲真菌病患者，臨床多建議系統(tǒng)口服。研究顯示，即使采用口服聯(lián)合外用藥物治療，仍然有30%～50%的患者不能完全被治愈，10%～53%的患者會復(fù)發(fā)［4］。且口服藥物治療存在一定不良反應(yīng)，不適用于兒童、有肝腎疾患、合并較多基礎(chǔ)疾病的老人或者抗拒口服藥治療的患者。

近年來，隨著“光熱作用”理論的提出及新型激光技術(shù)的開展，激光治療甲真菌病因其有效、無明顯副作用受到了國內(nèi)外學者的關(guān)注。激光治療甲真菌病的確切機制并未被完全闡明，可能與真菌對光能的吸收導(dǎo)致光能轉(zhuǎn)化為熱能，熱損傷后促進了真菌的凋亡及影響了局部免疫和微環(huán)境有關(guān)［3］。目前甲真菌病治療的激光設(shè)備有Q 開關(guān)1 064 nm Nd：YAG 激光、長脈沖1 064 nm Nd：YAG 激光、近紅外（NIR）激光、CO2點陣激光等等。研究表明，NIR 激光在生理溫度下就可以通過改變細胞膜的膜電位和增加細胞活性氧（ROS）水平導(dǎo)致念珠菌等滅活［5］，對輕、中、重度甲真菌均有效［6］。中高能量組的Q 開關(guān)1 064 nm Nd：YAG 激光和高能量長脈沖1 064 nm Nd：YAG 激光能明顯抑制體外紅色毛癬菌的生長及角蛋白酶的活性［7］。另有多項臨床試驗 證 實 長 脈 沖1 064 nm Nd：YAG 激 光、Q 開 關(guān)1 064 nm Nd：YAG 激光、CO2點陣激光對甲真菌病安全有效［4，8?10］。

本次研究中采用CO2點陣激光聯(lián)合阿莫羅芬乳膏治療甲真菌病，考慮到近端甲下型甲真菌病已累及甲半月和（或）甲根部，而全甲損毀型甲真菌病甲板較厚，恐激光穿透性不足，故選取白色淺表型及遠端側(cè)位甲下型甲真菌病患者進行治療。阿莫羅芬為廣譜高效抗真菌藥，通過抑制次麥角類固醇轉(zhuǎn)化成麥角甾醇所需的還原酶和異構(gòu)酶，減少麥角類固醇的生成，導(dǎo)致真菌胞膜結(jié)構(gòu)和功能受損，從而殺傷真菌。而常見致病真菌的熱耐受閾值為55 ℃［3］，CO2點陣激光能量密度高，穿透性強，用治療能量的激光照射甲板，可通過選擇性或非選擇性的光熱作用，使甲板溫度迅速升溫至真菌熱閾值溫度以上，從而抑制甚至殺滅真菌，且基本不損傷甲周正常組織［11］。另外，CO2點陣激光可導(dǎo)致甲板角蛋白氣化分解，并還可通過協(xié)助外用抗真菌藥物的透甲吸收而提高臨床療效。本研究結(jié)果顯示，對照組單用阿莫羅芬乳膏外用治療4 個月后有效率僅為43.75%，而治療組CO2點陣激光+阿莫羅芬乳膏外用聯(lián)合治療4 個月后有效率為72.22%，有效性明顯高于對照組，隨訪3 個月未見明顯復(fù)發(fā)。且隨訪3月后，治療組靶甲SCIO 評分顯著低于對照組，真菌清除率亦明顯高于對照組（均P<0.05），證實聯(lián)合治療有效。在針對治療組療程的觀察上，發(fā)現(xiàn)治療2 個月及3 個月的有效率并無明顯差別，但隨著治療次數(shù)的增多，治療4 個月后療效出現(xiàn)顯著性差異。本研究最終治療有效率（隨訪3月，69.44%）低于全小榮等［9］研究結(jié)果（82.89%），和Shi 等［8］研究結(jié)果（68.5%）接近。但由于各研究使用機器、能量大小、重復(fù)頻率等參數(shù)均不相同，很難科學地比較各方法的差異。且本研究治療組治療時間定為8 次4個月，但繼續(xù)治療的有效率是否會進一步增加，仍待今后研究補充。

CO2點陣激光采用掃描點陣方式發(fā)射激光，對靶甲形成一個由激光作用點陣和間隔組成的微觀熱創(chuàng)區(qū)，同時深度控制在穿透患甲為宜。因此，患者可感受到短暫的灼熱和疼痛感，但可耐受且容易恢復(fù)［12］。本研究中部分患者在激光治療過程中出現(xiàn)可耐受的輕度痛感，未見其他明顯不良反應(yīng)，所有患者均完成治療，無失訪案例，亦證明了該治療方案的安全可行。

綜上所述，CO2點陣激光聯(lián)合阿莫羅芬乳膏治療白色淺表型及遠端側(cè)位甲下型甲真菌病具有較好的臨床療效，而且簡單方便，痛苦小，患者依從性好。對于傳統(tǒng)治療方法無效或拒絕口服藥物治療的患者不失為不錯的選擇，值得臨床推廣。