利伐沙班與低分子肝素在骨折置換術(shù)后下肢深靜脈血栓中的預(yù)防效果及安全性

崔曉燕，徐其洋

1阜陽(yáng)市第五人民醫(yī)院藥劑科（臨床藥學(xué)室），安徽 阜陽(yáng) 236000

2阜陽(yáng)市第五人民醫(yī)普外一科，安徽 阜陽(yáng) 236000

骨折置換術(shù)是骨科常用術(shù)式，可調(diào)整關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，有效改善患者預(yù)后，但其操作復(fù)雜、創(chuàng)傷性大，患者術(shù)后需長(zhǎng)期臥床，易出現(xiàn)各種并發(fā)癥[1]。深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）是骨折置換術(shù)后最為常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，主要由下肢靜脈管腔內(nèi)出現(xiàn)血栓而阻塞靜脈管腔所致[2]。DVT會(huì)引起患肢腫脹及疼痛，還可能脫落誘發(fā)肺栓塞，威脅患者生命安全[3]。因此，骨折置換術(shù)后預(yù)防DVT對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。目前，術(shù)后給予藥物預(yù)防是臨床預(yù)防DVT發(fā)生的有效方式，低分子肝素具有良好的抗凝效果，能抑制凝血酶促進(jìn)血小板聚集，且半衰期長(zhǎng)、生物利用度高，多用于預(yù)防骨科大手術(shù)后DVT[4]。利伐沙班作為新型抗凝藥物，可以通過(guò)選擇性阻斷Xa因子的活性位點(diǎn)發(fā)揮抗凝作用，具有起效快、代謝快及不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)[5-6]?；诖?，本研究探討利伐沙班與低分子肝素對(duì)骨折置換術(shù)后下肢DVT的預(yù)防效果與安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年4月至2021年4月于阜陽(yáng)市第五人民醫(yī)院接受骨折置換術(shù)患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均行骨折置換術(shù)；（2）年齡≥18歲；（3）術(shù)前檢查未發(fā)現(xiàn)下肢DVT，無(wú)DVT病史；（4）近期未使用抗凝藥物；（5）近1個(gè)月內(nèi)未發(fā)生血栓栓塞性疾??；（6）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）凝血功能及認(rèn)知功能異常，伴精神性疾??；（2）有血管外傷史及血管外科手術(shù)史；（3）對(duì)藥物過(guò)敏；（4）合并外周血管疾病、下肢神經(jīng)病變及出血性疾??；（5）存在心、腎等重要臟器嚴(yán)重?fù)p傷；（6）妊娠期或哺乳期女性。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入148例接受骨折置換術(shù)治療的患者，根據(jù)治療方法不同分為觀察組和對(duì)照組，每組74例。對(duì)照組患者予以低分子肝素治療，觀察組患者予以利伐沙班治療。觀察組中，男性41例，女性33例；年齡27～74歲，平均（56.89±8.04）歲；手術(shù)類(lèi)型：人工股骨頭置換術(shù)30例，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)44例；血栓風(fēng)險(xiǎn)因素Caprini評(píng)分2～5分，平均（3.48±0.51）分。對(duì)照組中，男性46例，女性28例；年齡32～76歲，平均（57.41±7.73）歲；手術(shù)類(lèi)型：人工股骨頭置換術(shù)34例，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)40例；血栓風(fēng)險(xiǎn)因素Caprini評(píng)分2～5分，平均（3.61±0.45）分。兩組患者性別、年齡、手術(shù)類(lèi)型、血栓風(fēng)險(xiǎn)因素Caprini評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均行骨折置換術(shù)，術(shù)后定期按摩、翻身、被動(dòng)或主動(dòng)活動(dòng)下肢。對(duì)照組患者予以低分子肝素治療，于術(shù)后10 h皮下注射低分子肝素4100 U，每天1次。觀察組患者予以利伐沙班治療，于術(shù)后10 h口服利伐沙班，每天1次，每次10 mg。兩組患者均連續(xù)治療21 d。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）比較兩組患者術(shù)后下肢DVT發(fā)生情況，DVT診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[7]。（2）治療前后采用全自動(dòng)血液黏度動(dòng)態(tài)分析儀（型號(hào)：South990）檢測(cè)兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)（全血低切黏度、中切黏度及高切黏度）。（3）比較兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)[纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D-二 聚 體（D-dimer，D-D）、組織型纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）及凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）]，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)FIB、D-D、t-PA及ET-1水平，采用全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)PT。（4）比較兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)[一氧化氮（nitric oxide，NO）、內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）]，采用硝酸還原酶法檢測(cè)NO水平。（5）比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后下肢DVT發(fā)生情況的比較

觀察組患者術(shù)后下肢DVT發(fā)生率為4.05%（3/74），低于對(duì)照組患者的16.22%（12/74），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝6.009，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者術(shù)后下肢DVT發(fā)生情況[n（%）]

2.2 血液流變學(xué)指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者全血低切黏度、中切黏度及高切黏度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者全血低切黏度、中切黏度及高切黏度均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者全血低切黏度、中切黏度及高切黏度均低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝11.154、6.317、9.174，P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)的比較（mPa·s，±s）

表2 治療前后兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)的比較（mPa·s，±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

指標(biāo) 時(shí)間 觀察組（n＝74）對(duì)照組（n＝74）全血低切黏度 治療前 15.87±1.94 16.03±2.06治療后 12.15±1.26a b 14.71±1.52a全血中切黏度 治療前 6.29±0.75 6.43±0.83治療后 5.37±0.31a b 5.84±0.56a全血高切黏度 治療前 5.30±0.63 5.45±0.57治療后 4.08±0.34a b 4.69±0.46a

2.3 凝血功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者FIB、D-D、t-PA及PT比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者FIB、PT均高于本組治療前，D-D、t-PA均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者FIB、PT均高于對(duì)照組患者，D-D、t-PA均低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝15.484、10.714、6.882、6.014，P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者凝血功能指標(biāo)的比較（±s）

表3 治療前后兩組患者凝血功能指標(biāo)的比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

指標(biāo) 時(shí)間 觀察組（n＝74）對(duì)照組（n＝74）FIB（g/L） 治療前 5.41±1.07 5.37±1.04治療后 12.16±1.95a b 7.86±1.38a D-D（mg/L） 治療前 2.44±0.68 2.51±0.73治療后 1.15±0.24a b 1.47±0.32a t-PA（ng/ml） 治療前 8.23±1.79 8.36±1.84治療后 5.06±1.28a b 6.52±1.65a PT（s） 治療前 9.16±1.48 9.24±1.53治療后 14.31±1.22a b 12.09±1.69a

2.4 血管內(nèi)皮功能的比較

治療前，兩組患者NO、ET-1比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者NO均高于本組治療前，ET-1均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者NO高于對(duì)照組患者，ET-1低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝15.517、15.073，P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)的比較（±s）

表4 治療前后兩組患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)的比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

指標(biāo) 時(shí)間 觀察組（n＝74）對(duì)照組（n＝74）NO（μmol/L） 治療前 54.26±3.34 53.78±3.19治療后 85.51±4.67a b 74.12±4.25a ET-1（ng/L） 治療前 106.82±6.06 108.43±6.37治療后 60.18±4.32a b 72.49±5.54a

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.76%（5/74），低于對(duì)照組患者的20.27%（15/74），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝5.781，P＜0.05）。（表5）

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

骨折置換術(shù)會(huì)造成較大的手術(shù)創(chuàng)口面積，破壞機(jī)體的正常血液循環(huán)，引起血流循環(huán)凝滯緩慢，促進(jìn)高凝血壓環(huán)境形成[8]。此外，患者在骨折置換術(shù)后需臥床休息，短時(shí)間內(nèi)不能正常活動(dòng)，更易引起DVT[9]。DVT是下肢靜脈回流障礙性疾病，臨床以下肢腫脹、局部深處觸痛等表現(xiàn)為主，多數(shù)血栓會(huì)向深靜脈主干擴(kuò)散，若患者得不到及時(shí)救治會(huì)出現(xiàn)血栓脫落，影響術(shù)后康復(fù)進(jìn)程[10-11]。臨床預(yù)防術(shù)后DVT的方法包括物理療法、藥物干預(yù)等，其中物理按摩能夠促進(jìn)肢體血液流通，改善DVT癥狀，但僅采用物理按摩療法無(wú)法改善血液高凝狀態(tài)，對(duì)控制DVT進(jìn)展的效果較為一般[12-13]。因此，臨床還需采用抗凝藥物預(yù)防骨折置換術(shù)圍手術(shù)期DVT的發(fā)生。

低分子肝素是臨床常用的抗凝藥物，抗凝作用較普通肝素更為顯著，能抑制凝血活性因子及凝血酶活性，從而達(dá)到抗栓治療的目的，但其需要通過(guò)皮下注射，可能引起注射疼痛及感染，導(dǎo)致患者依從性不佳[14]。低分子肝素的主要適應(yīng)證為預(yù)防及治療血栓栓塞性疾病，預(yù)防血液透析中血凝塊形成，治療不穩(wěn)定型心絞痛及非Q波心肌梗死，禁忌證主要包括有出血危險(xiǎn)的器官損傷、與使用低分子肝素有關(guān)的血小板減少癥病史、產(chǎn)后出血、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重高血壓、顱腦損傷及急性感染性心內(nèi)膜炎。利伐沙班作為口服制劑，患者的接受度遠(yuǎn)高于低分子肝素，且其起效快，口服后2 h達(dá)到最大有效濃度，具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)特性[15]。利伐沙班的主要適應(yīng)證為預(yù)防髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓形成、DVT、非瓣膜性房顫及肺栓塞的治療，禁忌證包括存在明顯活動(dòng)性出血、具有大出血顯著風(fēng)險(xiǎn)的病灶、伴有凝血異常及相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病及肌酐清除率＜30 ml/min。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者術(shù)后下肢DVT發(fā)生率明顯低于對(duì)照組患者，與張晨等[16]研究結(jié)果一致，提示利伐沙班對(duì)骨折置換術(shù)后下肢DVT的預(yù)防效果優(yōu)于低分子肝素。分析原因?yàn)槔ド嘲鄬儆赬a因子抑制劑，能競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合凝血因子X(jué)a位點(diǎn)，從而影響外源性及內(nèi)源性凝血途徑，改善血小板及紅細(xì)胞聚集作用，避免FIB轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，最終增加對(duì)深靜脈管腔的壓力，緩解機(jī)體血液高凝狀態(tài)，減少DVT的發(fā)生。

DVT的發(fā)生與血流緩慢、血液高凝狀態(tài)及靜脈血管壁損傷有關(guān)，骨折術(shù)后患者組織修復(fù)能力差，無(wú)法及時(shí)修復(fù)血管壁損傷，導(dǎo)致全血黏度異常增高，使血液處于高凝狀態(tài)[17]。有研究顯示，血液流變學(xué)異常變化是引起DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，靜脈血液黏稠度增加會(huì)提升DVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。因此，改善血液流變學(xué)指標(biāo)是避免骨折置換術(shù)患者DVT的重要手段。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后全血低切黏度、中切黏度及高切黏度均低于對(duì)照組患者，提示利伐沙班能有效改善骨折置換術(shù)患者血液流變學(xué)指標(biāo)，與既往研究結(jié)果[19]相符。利伐沙班藥物能提高紅細(xì)胞膜穩(wěn)定性，改善紅細(xì)胞聚集性，抑制血小板活化及聚集，從而降低血液黏度，加快血液回流，最終調(diào)節(jié)血液流變學(xué)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后FIB、PT、NO均高于對(duì)照組患者，D-D、t-PA、ET-1均低于對(duì)照組患者，表明利伐沙班能明顯調(diào)節(jié)患者的凝血功能指標(biāo)，改善血管內(nèi)皮功能。這可能是因?yàn)槔ド嘲嗄艽碳ぱ軆?nèi)皮，釋放纖溶酶原激活劑，促進(jìn)纖維蛋白降解，影響血小板及紅細(xì)胞的聚集橋聯(lián)作用，進(jìn)而避免血管內(nèi)皮功能損傷，改善血液高黏及高凝狀態(tài)，調(diào)節(jié)凝血功能指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，為比較兩種藥物的安全性，本研究對(duì)比發(fā)現(xiàn)，觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組患者，提示利伐沙班治療的安全性高于低分子肝素，這與馮湧等[20]研究結(jié)果相符。

綜上所述，利伐沙班對(duì)骨折置換術(shù)后下肢DVT的預(yù)防效果優(yōu)于低分子肝素，能有效控制患者的血液流變學(xué)指標(biāo)，調(diào)節(jié)凝血功能指標(biāo)，改善血管內(nèi)皮功能，具有較高的安全性。