環(huán)磷酰胺聯(lián)合波生坦對結(jié)締組織病-肺間質(zhì)病變合并肺動脈高壓患者的臨床療效

羅 寰，陳苗苗，趙 悅，任占芬，楊金良，鄭學(xué)軍，武雪亮

1 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河北 張家口 075000

2 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院血管腺體外科，河北 張家口 075000

結(jié)締組織病是指累及全身結(jié)締組織的一類疾病，可累及全身多系統(tǒng)，隨著病情進展，患者可出現(xiàn)肺間質(zhì)病變、肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertention，PAH）、肺栓塞等并發(fā)癥[1-3]。其中，肺間質(zhì)病變合并PAH是結(jié)締組織病最危重的一種并發(fā)癥，可導(dǎo)致患者活動耐力嚴重下降，心功能、肺功能受損，預(yù)后不良[4]。關(guān)于結(jié)締組織病-肺間質(zhì)病變合并PAH的治療，目前尚無特效療法[5]，以抗炎、抗纖維化等治療為主，以免疫調(diào)節(jié)劑、激素類藥物為主要常用藥物。環(huán)磷酰胺是常用的免疫抑制劑，主要用于兒童腎病綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、嚴重類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的臨床治療[6]，但對于PAH無直接作用，對結(jié)締組織病-肺間質(zhì)病變患者合并PAH的療效欠佳。波生坦是治療各種原因所致PAH的重要靶向藥物，對于結(jié)締組織病及Ⅲ期、Ⅳ期原發(fā)性PAH均具有確切的治療效果[7-9]。本研究采用環(huán)磷酰胺聯(lián)合波生坦治療結(jié)締組織病-肺間質(zhì)病變合并PAH，旨在評估這一聯(lián)合用藥方案的臨床療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年6月至2020年4月河北北方醫(yī)院附屬第一醫(yī)院收治的160例結(jié)締組織病-肺間質(zhì)病變合并PAH患者。納入標準：（1）符合《特發(fā)性肺（間質(zhì)）纖維化診斷和治療指南（草案）》[10]、《中國肺高血壓診斷和治療指南2018》[11]、2008年版《內(nèi)科學(xué)》[12]中關(guān)于結(jié)締組織病-肺間質(zhì)病變和PAH的診斷標準，肺動脈收縮壓≥40 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）；（2）年齡≥18歲。排除標準：（1）處于妊娠期、哺乳期等特殊生理時期；（2）合并哮喘、支氣管炎、肺癌、慢性阻塞性肺疾病等其他呼吸系統(tǒng)病變；（3）其他原因?qū)е碌腜AH；（4）合并其他惡性腫瘤、心臟疾病或心功能不全；（5）處于心、腦血管意外事件急性期，外科手術(shù)或嚴重創(chuàng)傷后14 d以內(nèi)；（6）處于感染性疾病急性期，各種慢性炎性急性發(fā)作期；（7）3個月內(nèi)有相關(guān)治療史或正在參與其他相關(guān)研究；（8）合并認知功能障礙、精神科疾病而無法配合治療及隨訪。采用隨機數(shù)字表法將160例結(jié)締組織病-肺間質(zhì)病變合并PAH患者分為單純組和聯(lián)合組，各80例。單純組患者給予環(huán)磷酰胺治療，聯(lián)合組患者給予環(huán)磷酰胺聯(lián)合波生坦治療。單純組中，男性24例，女性56例；年齡34～58歲，平均（46.78±6.92）歲；結(jié)締組織病類型：系統(tǒng)性紅斑狼瘡31例，系統(tǒng)性硬皮病27例，皮肌炎11例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎9例，原發(fā)性干燥綜合征2例。聯(lián)合組中，男性23例，女性57例；年齡33～59歲，平均（46.89±7.09）歲；結(jié)締組織病類型：系統(tǒng)性紅斑狼瘡32例，系統(tǒng)性硬皮病28例，皮肌炎10例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎11例，原發(fā)性干燥綜合征1例。兩組患者的性別、年齡、結(jié)締組織病類型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，所有患者均知情并自愿簽署知情同意書。

1.2 治療方法

單純組患者治療第1天起給予醋酸潑尼松片，40 mg/d，主要癥狀未見明顯緩解者可增加用量，最高劑量至80 mg/d，口服，連續(xù)治療6周后按照每周5 mg逐漸減量，直至服藥劑量維持于10 mg/d。于治療第1天開始同時給予環(huán)磷酰胺每次0.6 g，靜脈滴注，每周1次；每次治療前均行血常規(guī)檢查，白細胞計數(shù)低于3×109/L則暫停用藥，待白細胞計數(shù)恢復(fù)正常后再繼續(xù)治療。當(dāng)患者肌力明顯改善或環(huán)磷酰胺的累計總使用劑量達到10 g時，將治療的間隔時間逐漸延長為每2～4周治療1次，用藥總量達20～30 g時停止治療，共治療6個月。

聯(lián)合組在單純組治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用波生坦，每次62.5 mg，每天2次，口服，共治療6個月。

1.3 觀察指標

比較兩組患者治療前后的臨床指標：肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）、Borg呼吸困難評分、高分辨率計算機斷層掃描（high resolution computer tomography，HRCT）評分、六分鐘步行試驗（6 minute walking test，6MWT）；心功能指標：左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、舒張早期充盈速度與舒張晚期充盈速度比值（early diastolic filling velocity/late diastolic filling velocity，E/A）、左心房內(nèi)徑（left atrial diameter，LAD）、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、三尖瓣反流速率（tricuspid regurgitation rate，TRR）；肺功能指標：用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）、FEV1/FVC、動脈血氧分壓（partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO2）、肺一氧化碳彌散量（diffusion capacity of carbon monoxide of lung，DLCO）；血清指標：內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）、一氧化氮（nitric oxide，NO）水平。比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

使用超聲心動圖對PASP、心功能指標進行檢測并計算。使用無創(chuàng)式肺功能檢測儀測定肺功能指標。治療前后采集患者空腹靜脈血樣3 ml，使用離心機按照3000 r/min的離心速度離心10 min，離心半徑為12.5 cm，取得血清，采用放射免疫測定法檢測ET-1水平，采用硝酸還原酶法檢測NO水平。采用Borg呼吸困難評分[13]評估患者的呼吸困難程度，評分范圍為0～10分，評分越高提示呼吸困難程度越嚴重。采用HRCT主觀視覺評分法（Goddard評分法）使用螺旋CT儀評估肺部征象[14]，包括毛玻璃影、網(wǎng)格影、結(jié)節(jié)影、實變影、蜂窩影、肺氣腫影、支氣管擴張影、肉芽腫影等，無以上征象計0分；根據(jù)上述征象累及范圍占全肺的百分比，＜25%計1分；≥25%且小于50%計2分；50%～75%計3分；＞75%計4分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。采用K-S法檢驗計量資料的分布狀態(tài)，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

治療前，兩組患者的PASP、Borg呼吸困難評分、HRCT評分、6MWT比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的PASP、Borg評分、HRCT評分均低于本組治療前，6MWT長于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，聯(lián)合組患者的PASP、Borg評分、HRCT評分均低于單純組患者，6MWT長于單純組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝6.568、22.996、16.262、5.460，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者臨床療效的比較（±s）

表1 兩組患者臨床療效的比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與聯(lián)合組治療后比較，bP＜0.05；1 mmHg＝0.133 kPa

指標 時間 單純組（n＝80）聯(lián)合組（n＝80）PASP（mmHg）治療前 62.89±8.76 63.05±9.03治療后 49.21±6.83a b 42.64±5.78a Borg評分 治療前 3.19±0.37 3.21±0.34治療后 2.69±0.28a b 1.82±0.19a HRCT評分 治療前 3.58±0.39 3.61±0.41治療后 2.21±0.27a b 1.62±0.18a 6MWT（m） 治療前 319.74±23.62 317.98±22.16治療后 381.42±25.09a b 403.64±26.37a

2.2 心功能的比較

治療前，兩組患者的LVEF、E/A、LAD、LVEDD、TRR比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的LVEF、E/A均高于本組治療前，LAD、LVEDD、TRR均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，聯(lián)合組患者的LVEF、E/A均高于單純組患者，LAD、LVEDD、TRR均低于單純組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝3.849、3.923、3.205、2.485、2.180，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者心功能指標的比較（±s）

表2 兩組患者心功能指標的比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與聯(lián)合組治療后比較，bP＜0.05

指標 時間 單純組（n＝80）聯(lián)合組（n＝80）LVEF（%） 治療前 50.52±5.18 49.89±4.97治療后 56.41±5.62a b 59.92±5.91a E/A（m/s） 治療前 1.11±0.12 1.09±1.10治療后 1.19±0.14a b 1.28±0.15a LAD（mm） 治療前 35.96±3.59 36.02±3.61治療后 33.67±3.32a b 32.01±3.23a LVEDD（mm）治療前 41.98±4.11 42.01±4.23治療后 40.67±4.02a b 39.11±3.92a TRR（m/s） 治療前 4.49±0.49 4.51±0.51治療后 4.32±0.45a b 4.17±0.42a

2.3 肺功能的比較

治療前，兩組患者的PaO2、FVC、FEV1、FEV1/FVC、DLCO比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的PaO2、FVC、FEV1、FEV1/FVC、DLCO均高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，聯(lián)合組患者的PaO2、FVC、FEV1、FEV1/FVC、DLCO均高于單純組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝3.539、5.551、3.406、6.605、5.392，P＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者肺功能指標的比較（±s）

表3 兩組患者肺功能指標的比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與聯(lián)合組治療后比較，bP＜0.05

指標 時間 單純組（n＝80）聯(lián)合組（n＝80）PaO2（mmHg）治療前 67.49±6.89 67.38±6.78治療后 69.87±7.12a b 73.95±7.46a FVC（%） 治療前 66.71±6.78 66.64±6.71治療后 70.15±7.02a b 76.58±7.62a FEV1（%） 治療前 63.45±6.42 63.36±6.39治療后 67.82±6.79a b 71.58±7.17a FEV1/FVC 治療前 58.31±5.82 57.99±5.79治療后 62.07±6.21a b 68.92±6.89a DLCO（%） 治療前 52.13±5.29 51.19±5.18治療后 56.34±5.65a b 61.37±6.14a

2.4 血清指標的比較

治療前，兩組患者的血清ET-1、NO水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的血清ET-1水平均低于本組治療前，NO水平均高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，聯(lián)合組患者的血清ET-1水平低于單純組患者，NO水平高于單純組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝11.591、11.278，P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者血清指標的比較（±s）

表4 兩組患者血清指標的比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與聯(lián)合組治療后比較，bP＜0.05

指標 時間 單純組（n＝80）聯(lián)合組（n＝80）ET-1（ng/L） 治療前 36.94±4.98 37.32±5.13治療后 33.15±3.82a b 27.02±2.79a NO（μmol /L）治療前 45.13±4.61 44.81±4.58治療后 48.29±4.83a b 57.73±5.72a

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

單純組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.50%（6/80），聯(lián)合組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為11.25%（9/80），兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表5）

表5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

結(jié)締組織病是因結(jié)締組織病變誘發(fā)小血管慢性炎癥及組織損傷的一種自身免疫性疾病，可累及全身諸多臟器，以肺臟受累多見。肺臟內(nèi)有著豐富的血供系統(tǒng)和結(jié)締組織，因此，結(jié)締組織病極易累及大氣道、小氣道、肺間質(zhì)、肺血管、胸膜等肺臟組織及結(jié)構(gòu)，在結(jié)締組織病誘發(fā)的肺部病變中，肺間質(zhì)病變的發(fā)病率最高。結(jié)締組織病-肺間質(zhì)病變多為不可逆性病變，通常預(yù)后較差，危重時可誘發(fā)呼吸衰竭而危及患者生命安全。PAH是指各種原因引發(fā)的肺血管阻力升高導(dǎo)致肺動脈壓力進行性異常升高。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）指出結(jié)締組織病-肺間質(zhì)病變?yōu)镻AH的首要誘因，可導(dǎo)致患者的活動耐力下降，生存質(zhì)量降低，治療難度增加，是導(dǎo)致結(jié)締組織病-肺間質(zhì)病變患者臨床死亡的一個主要危險因素。目前，結(jié)締組織病-肺間質(zhì)病變合并PAH的機制尚未完全清晰，但多認為與纖維化進程導(dǎo)致的肺動靜脈血管內(nèi)皮細胞功能紊亂、肺小血管栓塞、肺動脈平滑肌細胞異常增生及鉀通道功能紊亂等機制相關(guān)。ET-1是一種強效的內(nèi)源性血管收縮物質(zhì)，在促進平滑肌細胞異常增殖、成纖維細胞過度分泌、促進瘢痕形成、提升血管通透性、刺激肺血管重構(gòu)等進程中發(fā)揮著重要作用。ET-1可通過特異性結(jié)合肺動脈血管平滑肌上的ET-A、ET-B受體發(fā)揮促使血管強烈收縮的作用。在結(jié)締組織病-肺間質(zhì)病變合并PAH的患者中多可見血清ET-1的表達水平升高。ET-1表達水平的升高可導(dǎo)致來源于內(nèi)皮組織的血管內(nèi)皮舒張因子NO的合成量下降，致使肺動脈收縮與舒張節(jié)奏紊亂，形成PAH。PAH的形成還可誘發(fā)右心功能不全，從而加重患者活動耐力下降的程度。

目前，結(jié)締組織病-肺間質(zhì)病變合并PAH尚無特效療法，臨床治療以控制炎癥水平、拮抗纖維化進程為主。結(jié)締組織病早期以發(fā)生炎性細胞浸潤為主，隨著病情進展，逐步出現(xiàn)成纖維細胞的增生與膠原沉積等改變，因此，患者通常對免疫抑制劑和激素治療較敏感。環(huán)磷酰胺為治療結(jié)締組織病-肺間質(zhì)病變的主要藥物，能夠延緩肺纖維化進程，改善肺功能[15-16]，在改善結(jié)締組織病多種具體疾病病情方面均具有確切療效，且其療效可隨著應(yīng)用劑量的累積而提高。但環(huán)磷酰胺對PAH并無直接作用，對于結(jié)締組織病-肺間質(zhì)病變合并PAH患者的療效有待進一步提高。波生坦屬于內(nèi)皮素受體拮抗劑，能夠拮抗ET-1與肺動脈血管平滑肌上ET-A、ET-B受體的結(jié)合過程，抑制血管的異常收縮，從而降低肺動脈壓。WHO推薦波生坦可作為Ⅲ期、Ⅳ期PAH的治療用藥[17]。在各種誘因造成的PAH中，波生坦均具有明確功效[18]。因此，本研究將波生坦與結(jié)締組織病-肺間質(zhì)病變治療的常規(guī)用藥環(huán)磷酰胺聯(lián)合應(yīng)用于臨床中，以期進一步提高臨床療效。

研究表明，聯(lián)合組患者的各項臨床療效指標均優(yōu)于單純組患者，提示環(huán)磷酰胺聯(lián)合波生坦不僅能夠有效降低結(jié)締組織病-肺間質(zhì)病變合并PAH患者的肺動脈壓力，還可輔助改善患者肺間質(zhì)病變，改善患者呼吸困難程度，提高患者活動耐力。劉玉芳和石磊[19]的研究認為波生坦對于結(jié)締組織病-肺間質(zhì)病變合并PAH具有較好的療效。朱建勇等[20]認為在西地那非治療結(jié)締組織病相關(guān)中重度PAH的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用波生坦，能夠進一步提高臨床療效。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，聯(lián)合組患者的心功能優(yōu)于單純組患者，提示環(huán)磷酰胺聯(lián)合波生坦能夠通過有效降低患者的肺動脈壓力發(fā)揮進一步改善患者心功能的作用。本研究亦發(fā)現(xiàn)，治療后，聯(lián)合組患者肺功能優(yōu)于單純組患者，提示環(huán)磷酰胺聯(lián)合波生坦能夠通過降低患者的肺動脈壓力，拮抗患者肺內(nèi)各級血管異常收縮，促進肺部血液循環(huán)而發(fā)揮全面改善患者肺功能的作用。本研究經(jīng)對比可知，治療后，聯(lián)合組患者的血清ET-1水平低于單純組患者，NO水平高于單純組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示波生坦作為內(nèi)皮素受體拮抗劑能夠有效拮抗ET-1與肺動脈血管平滑肌上ET受體的結(jié)合，從而促進NO水平的恢復(fù)，使ET與NO間的平衡機制得以改善，發(fā)揮抑制肺動脈異常收縮而降低肺動脈壓的作用。另外，本研究中，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況未見統(tǒng)計學(xué)差異，提示環(huán)磷酰胺聯(lián)合波生坦的用藥方案安全可行。

綜上所述，磷酰胺聯(lián)合波生坦能夠提高肺間質(zhì)病變合并PAH患者的臨床療效，進一步改善患者的心肺功能與血清細胞因子表達水平，且聯(lián)合用藥方案安全可行。鑒于本研究涉及病例數(shù)較少，研究結(jié)果有待擴大病例數(shù)進一步驗證。