糖尿病足潰瘍影響因素的系統(tǒng)評價和Meta分析

唐衛(wèi)荷，張 玥，趙亞男，范國帥，徐家祥

1山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟南 250014

2山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院周圍血管病科，山東 濟南 250014

糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer，DFU）指糖尿病患者因下肢遠端神經(jīng)異常和不同程度的血管病變，造成足部感染、潰瘍和/或深層組織破壞，是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[1]。研究顯示，DFU患者中5%～8%需行截肢手術(shù)，給患者的健康和生活均造成嚴(yán)重影響[2]。在糖尿病治療過程中，DFU的防控顯得尤為重要，因此，深入研究DFU的相關(guān)危險因素，并積極進行干預(yù)，可預(yù)防和/或延緩DFU的發(fā)生。目前，學(xué)者們越來越重視DFU的綜合評估、預(yù)防，但研究多為經(jīng)驗性評估且缺乏循證依據(jù)。鑒于此，本研究旨在通過Meta分析探討糖尿病患者發(fā)生DFU危險因素，以期為臨床預(yù)防及治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索the Cochrane library、PubMed、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、SinoMed、中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，篩選有關(guān)DFU危險因素的隊列研究、病例對照研究、橫斷面研究，檢索時間為建庫至2021年12月。中文檢索詞為“糖尿病足”“糖尿病足潰瘍”“危險因素”“影響因素”“相關(guān)因素”“調(diào)查”“流行病學(xué)”“病因”。英文檢索詞為“diabetic foot”“diabetic foot ulcer”“DF”“DFU”“risk factor”“population at risk”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）病例對照研究、隊列研究、橫斷面研究；（2）研究對象為糖尿病患者、DFU患者；（3）研究中涉及DFU的危險因素；（4）結(jié)局指標(biāo)指可能導(dǎo)致發(fā)生DFU的相關(guān)危險因素。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）重復(fù)研究；（2）數(shù)據(jù)不全的研究；（3）低質(zhì)量研究，質(zhì)量評分＜7分的研究；（4）畢業(yè)論文、綜述、會議。

1.4 文獻篩選與資料提取

由2名研究人員進行文獻篩選、提取資料，并進行交叉核對，若有分歧時，則與第三名研究員協(xié)商。文獻篩選時首先閱讀文題，排除不相關(guān)文獻，然后進一步閱讀摘要和全文內(nèi)容，最終決定是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括第一作者、發(fā)表年份、研究地點、研究類型、總樣本量、性別、DFU發(fā)生的危險因素。

1.5 文獻質(zhì)量評價

病例對照研究、隊列研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa-Scale，NOS）評價，橫斷面研究參考美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機構(gòu)（the Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）編制的評價量表進行評價[3]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

運用RevMan 5.3軟件對數(shù)據(jù)進行處理與分析，結(jié)局指標(biāo)二分類變量以比值比（odds ratio，OR）及其95%CI表示，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%CI表示，P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以P值（檢驗水準(zhǔn)α＝0.1）和I2判斷各研究間異質(zhì)性：若P＞0.1且I2≤50%，則異質(zhì)小，數(shù)據(jù)分析采用固定效應(yīng)模型；若P＜0.1或I2＞50%，則異質(zhì)性較大，數(shù)據(jù)分析采用隨機效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

共檢索10 464篇相關(guān)文獻，篩選后最終納入22篇文獻，包括3篇隊列研究，18篇病例對照研究，1篇橫斷面研究，樣本量共15 475例。納入研究的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 社會人口學(xué)特征

2.2.1 年齡

5篇文獻[5,7,14-15,19]分析了年齡對DFU的影響情況（I2＝ 61%，P＝0.04），采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，高齡是發(fā)生DFU的危險因素（MD＝6.93，95%CI：4.80～9.06，P＜0.05）。（圖1）

圖1 年齡對DFU影響的森林圖

2.2.2 性別

4篇文獻[5-6,22,25]分析了性別對DFU的影響情況（I2＝20%，P＝0.29），采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，男性是發(fā)生DFU的危險因素（OR＝1.89，95%CI：1.50～2.39，P＜0.05）。（圖2）

圖2 性別對DFU影響的森林圖

2.2.3 BMI

2篇文獻[20,23]分析了BMI對DFU的影響情況（I2＝0%，P＝ 0.56），采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，BMI升高是發(fā)生DFU的危險因素（MD＝0.55，95%CI：0.18～0.92，P＜0.05）。（圖3）

圖3 BMI對DFU影響的森林圖

2.3 疾病史

2.3.1 糖尿病病程

9篇文獻[5-6,9,11,13,15,19,21-22]分析了糖尿病病程對DFU的影響情況（I2＝39%，P＝0.11），采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，糖尿病病程延長是DFU發(fā)生的危險因素（MD＝2.69，95%CI：2.21～3.17，P＜0.05）。（圖4）

圖4 糖尿病病程對DFU影響的森林圖

2.3.2 其他

Meta分析結(jié)果顯示，合并DN、DNP、DR及SBP升高均是DFU發(fā)生的危險因素（P＜0.05）。（表2）

表2 其他疾病史對DFU影響的Meta分析

2.4 軀體因素

Meta分析結(jié)果顯示，F(xiàn)PG、HbA1c、TG、CRP升高，ABI、總蛋白降低均是發(fā)生DFU的危險因素（P＜0.05），HDL-C水平升高是發(fā)生DFU的保護因素（P＜0.05），而FIB、WBC可能不是發(fā)生DFU的影響因素（P＞0.05）。（表3）

表3 軀體因素對DFU影響的Meta分析

3 討論

3.1 社會人口學(xué)特征與DFU關(guān)系

本研究顯示，高齡可能是發(fā)生DFU的危險因素。研究表明，年齡是DFU的重要因素[26]。研究顯示，DFU患者中51～80歲人群超過了75%[27]?？赡苁且驗殡S著年齡增長，肢端感覺異常，易受傷，受四肢血液循環(huán)不良、抵抗力降低、自理能力下降等多方面影響[28]。然而，也有研究表明年齡與DFU存在負(fù)相關(guān)[29]。

Haji Zaine等[30]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者中男性發(fā)生DFU的可能性高于女性，男性不僅是DFU高發(fā)人群，其截肢風(fēng)險也較高，是女性DFU患者的1.39～1.77倍[31]。本研究發(fā)現(xiàn)，男性糖尿病患者發(fā)生DFU居多，這可能與女性自身含有的雌激素能夠保護血管有關(guān)[32]。研究表明，由于社會角色原因，與女性相比，男性通常需要從事更多的體力勞動或工作，足部暴露于外而更易受外傷[33]。另有研究發(fā)現(xiàn)，男性患者吸煙比例較高，煙草對血管有損傷，導(dǎo)致糖尿病周圍血管病變的發(fā)生率升高[34]。也有研究顯示，男性的平均體重高于女性，足部壓力高于女性，足部壓力增高，可增加DFU的發(fā)生[35]。

本研究發(fā)現(xiàn)，BMI升高會導(dǎo)致DFU的發(fā)生。研究顯示，中國糖尿病患者發(fā)生DFU患者的BMI顯著高于未發(fā)生DFU的患者[36]。王圳等[37]在德、英、法三國糖尿病患者發(fā)生DFU的危險因素研究中發(fā)現(xiàn)，DFU發(fā)病率與肥胖水平相關(guān)，體重過大會增加足部壓力，從而導(dǎo)致DFU的發(fā)生。因此，BMI高會增加DFU發(fā)生率。

3.2 疾病史與DFU發(fā)生的關(guān)系

研究顯示，糖尿病病程延長可能是發(fā)生DFU的危險因素[38]。糖尿病病程延長會使胰島素抵抗的情況加重，導(dǎo)致血糖水平升高，從而增加下肢動脈硬化發(fā)生的風(fēng)險，加重DFU病情發(fā)展[39]。且病程越長可能導(dǎo)致感染、神經(jīng)病變等發(fā)生率升高，從而增加了DFU的發(fā)生風(fēng)險[40]。

DN、DNP、DR均是糖尿病引起的主要微血管并發(fā)癥。中國糖尿病患者DN發(fā)生率為20%～40%[41]。當(dāng)DN進一步發(fā)展，自腎小球排出的血漿白蛋白量不斷增加，造成營養(yǎng)成分丟失，致使糖尿病其他并發(fā)癥的產(chǎn)生或加重[42]。陳灝珠等[43]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并DN會明顯增加DFU的發(fā)生風(fēng)險，尤其是開始做透析的DN患者。血管病變是DN的獨立危險因素[42]，亦是DFU的危險因素[42]，原因可能是兩者有共同的病理學(xué)基礎(chǔ)—微血管病變而引起微循環(huán)障礙。因此，當(dāng)糖尿病患者合并DN時，應(yīng)被歸為發(fā)生DFU的高危人群。DNP發(fā)生率為50%以上[44]，常認(rèn)為與DFU的發(fā)生密切相關(guān)[45]。糖尿病合并DNP時，使足部自我保護能力受損，造成足部肌肉萎縮、足部正常結(jié)構(gòu)破壞及皮膚干燥、皸裂等改變，最終導(dǎo)致發(fā)生DFU[46]。一項回顧性研究，分析了DNP與DFU的關(guān)系，結(jié)果顯示，DNP是DFU發(fā)生的獨立危險因素[47]。DR與DFU均是糖尿病微血管并發(fā)癥，二者密切相關(guān)。研究表明，DFU與DR發(fā)生率呈正相關(guān)[48-49]。谷沛[50]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病微血管病變與DFU發(fā)生呈正相關(guān)，合并DR糖尿病患者的DFU發(fā)生風(fēng)險明顯增加。Leese等[51]研究發(fā)現(xiàn)，視力不好是DFU的危險因素。

研究表明，血壓升高會造成血管舒張功能障礙，動脈內(nèi)膜中層增厚，從而引起動脈硬化，這與DFU的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)[25]。多項研究顯示，SBP升高是DFU發(fā)生的危險因素[5,7,10,20]。糖尿病患者SBP宜控制在120～130 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），65歲以上患者SBP建議控制在130～139 mmHg[52]。因此，控制血壓，尤其是SBP的控制，對于DFU的防治十分重要。

3.3 軀體因素與DFU發(fā)生的關(guān)系

本研究表明，ABI降低是DFU發(fā)生的危險因素。ABI可檢測早期肢體缺血情況[53]，而外周動脈疾病是DFU的一項危險因素[54]。Wang等[55]的Meta分析結(jié)果顯示，ABI水平降低會增加DFU的發(fā)生率，甚至增加截肢的發(fā)生風(fēng)險。Wu等[56]研究發(fā)現(xiàn)ABI降低是發(fā)生DFU的獨立危險因素。

國內(nèi)外研究均表明，高血糖是導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)、血管并發(fā)癥的重要原因之一[57-59]。由于機體長期處于高血糖狀態(tài)，使血液呈高凝狀態(tài)，增加外周動脈粥樣硬化的發(fā)生，最終導(dǎo)致發(fā)生肢端潰瘍[33]。研究發(fā)現(xiàn)，降低血糖水平能夠有效降低微血管病變的發(fā)生率[60]。另有研究發(fā)現(xiàn)，控制血糖水平可有效改善患者血管鈣化的情況，明顯降低DFU發(fā)生的風(fēng)險[61]。

TG水平升高會導(dǎo)致動脈發(fā)生粥樣硬化樣改變，進而造成血管病變的發(fā)生，而糖尿病患者肢端血管病變會影響DFU的發(fā)生及發(fā)展[62]。多項研究表明，TG升高是導(dǎo)致DFU發(fā)生的危險因素[6-7,15]。本研究顯示，HDL-C水平升高可能是DFU發(fā)生的保護因素。有研究發(fā)現(xiàn)，HDL-C升高對動脈粥樣硬化的發(fā)生具有保護性作用，而HDL-C降低能促進周圍血管病變的發(fā)生[63]。

FIB能夠反映機體的凝血功能亢進、纖溶活力下降等，主要參與止血、血栓的形成。FIB水平升高會使血液纖溶活力降低，紅細(xì)胞發(fā)生聚集，進而誘發(fā)肢端循環(huán)障礙，最終致使DFU的發(fā)生[64]。研究顯示，F(xiàn)IB亦可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進動脈粥樣硬化的形成，F(xiàn)IB升高與糖尿病患者發(fā)生外周動脈粥樣硬化病變密切相關(guān)，是其獨立危險因素[65]。CRP和WBC是臨床常用的炎性指標(biāo)，也是感染性疾病診斷和病情監(jiān)測的重要指標(biāo)。有研究結(jié)果證實，CRP是DFU發(fā)生的危險因素[66]，隨著感染程度的加重，患者WBC逐漸升高[20]?？梢奀RP、WBC是DFU的危險因素，糖尿病患者應(yīng)定期隨診，復(fù)查CRP、WBC等指標(biāo)，若患者出現(xiàn)CRP、WBC水平升高，應(yīng)引起足夠重視，可能提示DFU的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)IB、WBC與DFU的發(fā)生無關(guān)，可能是由于本文納入文獻量較少，后期有待進一步研究。

總蛋白能夠評價患者營養(yǎng)狀況，低蛋白血癥可使機體營養(yǎng)不良和病死率增加[67]。本研究結(jié)果顯示，總蛋白降低可能是DFU發(fā)生的危險因素。因此，對于糖尿病患者在控制血糖的同時，應(yīng)適當(dāng)加強營養(yǎng)支持治療[69]。

此外，本研究所納入的研究主要為病例對照研究，僅3篇文獻為隊列研究，論據(jù)不夠全面，可能會影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此，今后將進一步研究更多的高質(zhì)量文獻從而得出更加準(zhǔn)確的結(jié)論。

綜上所述，高齡、男性、BMI升高、糖尿病病程延長、DN、DNP、DR、SBP升高、FPG升高、HbA1c升高、TG升高、CRP升高、ABI降低、總蛋白水平降低均是DFU發(fā)生的危險因素，HDL-C升高是DFU發(fā)生的保護因素。未來防治工作中，要針對這些危險因素加強宣教，同時對高危人群定期進行篩查，早發(fā)現(xiàn)、早治療。