高效液相色譜法同時(shí)測(cè)定景天祛斑膠囊中10種成分含量

陶莉，王玉婷

(1.武漢市第四醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430033；2.武漢大學(xué)藥學(xué)院，武漢 430071)

景天祛斑膠囊由黃芪、紅景天、當(dāng)歸、紅花、珍珠、杜鵑花、制何首烏和枸杞子8味藥材組方而成，用于氣滯血瘀所致黃褐斑、痤瘡的治療[1]。臨床研究表明，景天祛斑膠囊能顯著提高血中超氧化物歧化酶抗氧化活性，增加血氧生成量，凈化血液并增強(qiáng)其流動(dòng)性，改善微循環(huán)及性激素失調(diào)所導(dǎo)致皮膚炎癥，使皮膚微循環(huán)血液充沛、彈性增加，恢復(fù)肌膚細(xì)胞活力[2]；與谷胱甘肽聯(lián)合用藥可明顯降低黃褐斑患者卵泡雌激素、黃體生成素和雌二醇水平，有效降低患者血清雌激素水平，對(duì)黃褐斑臨床治療效果顯著[3-4]；聯(lián)合點(diǎn)陣激光可在短期內(nèi)迅速改善皮損癥狀，有效調(diào)節(jié)女性體內(nèi)性激素平衡，療效確切，復(fù)發(fā)率低[5-6]。中藥及其制劑，尤其是多味中藥材組成的復(fù)方制劑，大多數(shù)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚不明確，所含成分復(fù)雜多樣，成分間相互協(xié)調(diào)、相互制約，現(xiàn)有的單指標(biāo)成分質(zhì)量控制模式[1，7-9]難以全面反映其整體質(zhì)量，嚴(yán)重制約了中醫(yī)藥國(guó)際化和標(biāo)準(zhǔn)化的進(jìn)展，依據(jù)中藥質(zhì)量標(biāo)志物[10-11]確認(rèn)原則，建立多指標(biāo)成分綜合評(píng)價(jià)模式近年來已逐步應(yīng)用于中藥復(fù)方制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)中。本實(shí)驗(yàn)以君藥紅景天所含特征成分紅景天歐素、紅景天寧和大花紅景天素為首選，同時(shí)兼顧臣藥當(dāng)歸所含主要藥效成分阿魏酸松柏酯、藁本內(nèi)酯和歐當(dāng)歸內(nèi)酯，佐藥黃芪所含主要成分毛蕊異黃酮葡萄糖苷、芒柄花苷、9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷和毛蕊異黃酮為定量控制指標(biāo)成分，采用高效液相色譜(HPLC)梯度洗脫法對(duì)上述10種成分含量進(jìn)行同時(shí)測(cè)定，并采用SPSS 26.0版統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所測(cè)含量結(jié)果進(jìn)行聚類分析、主成分分析等化學(xué)計(jì)量學(xué)分析，以期為景天祛斑膠囊質(zhì)量控制和整體評(píng)價(jià)提供檢測(cè)依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1儀器 Waters 2695型高效液相色譜儀(美國(guó)Waters公司)；BT25S型電子分析天平(德國(guó)Sartorius公司，感量：0.01 mg)；KQ-300型超聲波清洗器(江蘇昆山市超聲儀器有限公司)。

1.2試藥 毛蕊異黃酮葡萄糖苷(批號(hào)：111920-201907，含量：96.8%)對(duì)照品來源于中國(guó)食品藥品檢定研究院；芒柄花苷(批號(hào)：PRF8081121，含量：99.6%)、9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷(批號(hào)：PRF8101143，含量：99.1%)、毛蕊異黃酮(批號(hào)：PRF8062601，含量：99.6%)、大花紅景天素(批號(hào)：PRF9031426，含量：99.7%)和歐當(dāng)歸內(nèi)酯(批號(hào)：PRF10021443，含量：97.7%)對(duì)照品均來源于成都普瑞法科技開發(fā)有限公司；紅景天歐素(批號(hào)：CFS202001，含量：98.0%)和紅景天寧(批號(hào)：CFS201802，含量：98.2%)對(duì)照品來源于武漢天植生物技術(shù)有限公司；阿魏酸松柏酯(批號(hào)：17112023，含量：94.4%)和藁本內(nèi)酯(批號(hào)：17111023，含量：98.1%)對(duì)照品來源于上海同田生物技術(shù)股份有限公司。景天祛斑膠囊(規(guī)格：每粒裝0.5 g，批號(hào)：06190101，06190103，06190105，06190108，06190201，06190213，06190302，06200219，06200302，06200304，編號(hào)依次為S1～S10)來源于青海晶珠藏藥高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)股份有限公司。乙腈為色譜純，其他試劑為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1色譜條件 以乙腈(A)-0.2%甲酸(B)為流動(dòng)相，梯度洗脫(0～9 min，8.0%A；9～20 min，8.0%→17.0%A；20～32 min，17.0%→35.0%A；32～48 min，35.0%→64.0%A；48～55 min，64.0%→8.0%A)，流速：0.9 mL·min-1；采用Agilent ZORBAX SB-C18色譜柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)，柱溫30 ℃；檢測(cè)波長(zhǎng)分別為254 nm(0～20 min檢測(cè)毛蕊異黃酮葡萄糖苷、芒柄花苷、9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷和毛蕊異黃酮)[12-14]、382 nm(20～32 min檢測(cè)紅景天歐素、紅景天寧和大花紅景天素)[15]和280 nm(32～55 min檢測(cè)阿魏酸松柏酯、藁本內(nèi)酯和歐當(dāng)歸內(nèi)酯)[16-17]；進(jìn)樣量10 μL。

2.2混合對(duì)照品溶液的制備 精密稱取毛蕊異黃酮葡萄糖苷、芒柄花苷、9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷、毛蕊異黃酮、紅景天歐素、紅景天寧、大花紅景天素、阿魏酸松柏酯、藁本內(nèi)酯和歐當(dāng)歸內(nèi)酯對(duì)照品各適量，用70%甲醇制成濃度分別為0.836，0.498，0.614，0.362，1.138，0.692，0.116，1.754，1.318和0.172 mg·mL-1的混合對(duì)照品貯備液。精密吸取貯備液1.0 mL，用70%甲醇稀釋至20 mL，制成毛蕊異黃酮葡萄糖苷41.8 μg·mL-1、芒柄花苷24.9 μg·mL-1、9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷30.7 μg·mL-1、毛蕊異黃酮18.1 μg·mL-1、紅景天歐素56.9 μg·mL-1、紅景天寧34.6 μg·mL-1、大花紅景天素5.8 μg·mL-1、阿魏酸松柏酯87.7 μg·mL-1、藁本內(nèi)酯65.9 μg·mL-1、歐當(dāng)歸內(nèi)酯8.6 μg·mL-1的混合對(duì)照品溶液。

2.3供試品溶液的制備 取景天祛斑膠囊內(nèi)容物細(xì)粉2.0 g，精密稱定，置25 mL量瓶中，加70%甲醇20 mL，經(jīng)30 min超聲處理，放涼，用70%甲醇稀釋至刻度，混合均勻，濾過，即得景天祛斑膠囊供試品溶液。取按景天祛斑膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下處方比例和制備工藝制備的缺黃芪、缺紅景天和缺當(dāng)歸的3種陰性供試品各適量，按照上述方法分別制成陰性供試品溶液。

2.4系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn) 精密吸取“2.2”項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液及“2.3”項(xiàng)4種溶液各10 μL，進(jìn)樣分析，記錄色譜圖(圖1)。結(jié)果景天祛斑膠囊中毛蕊異黃酮葡萄糖苷、芒柄花苷、9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷、毛蕊異黃酮、紅景天歐素、紅景天寧、大花紅景天素、阿魏酸松柏酯、藁本內(nèi)酯和歐當(dāng)歸內(nèi)酯峰形對(duì)稱，拖尾因子符合《中華人民共和國(guó)藥典》(2015年版)規(guī)定；理論板數(shù)按各成分色譜峰計(jì)均≥4000；被檢測(cè)色譜峰與相鄰色譜峰均能有效分離(分離度>1.5)；陰性供試品對(duì)景天祛斑膠囊中毛蕊異黃酮葡萄糖苷、芒柄花苷、9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷、毛蕊異黃酮、紅景天歐素、紅景天寧、大花紅景天素、阿魏酸松柏酯、藁本內(nèi)酯和歐當(dāng)歸內(nèi)酯含量的同時(shí)測(cè)定無干擾。

1.毛蕊異黃酮葡萄糖苷；2.芒柄花苷；3.9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷；4.毛蕊異黃酮；5.紅景天歐素；6.紅景天寧；7.大花紅景天素；8.阿魏酸松柏酯；9.藁本內(nèi)酯；10.歐當(dāng)歸內(nèi)酯。

2.5含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證

2.5.1線性關(guān)系考察 精密吸取“2.2”項(xiàng)混合對(duì)照品貯備液0.1，0.2，0.5，1.0，2.0和4.0 mL，分別用70%甲醇稀釋至20 mL，制成系列混合對(duì)照品溶液，依次注入液相色譜儀，測(cè)定毛蕊異黃酮葡萄糖苷、芒柄花苷、9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷、毛蕊異黃酮、紅景天歐素、紅景天寧、大花紅景天素、阿魏酸松柏酯、藁本內(nèi)酯和歐當(dāng)歸內(nèi)酯的峰面積，以峰面積(Y)對(duì)質(zhì)量濃度(X，μg·mL-1)進(jìn)行回歸，得10種成分的回歸方程和線性范圍(表1)。

表1 景天祛斑膠囊中10種成分的回歸方程、相關(guān)系數(shù)(r)和線性范圍

2.5.2精密度實(shí)驗(yàn) 精密吸取景天祛斑膠囊(編號(hào)：S1)同一份供試品溶液10 μL，連續(xù)進(jìn)樣6次，計(jì)算得毛蕊異黃酮葡萄糖苷、芒柄花苷、9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷、毛蕊異黃酮、紅景天歐素、紅景天寧、大花紅景天素、阿魏酸松柏酯、藁本內(nèi)酯和歐當(dāng)歸內(nèi)酯峰面積的RSD分別為1.01%，0.97%，0.82%，1.13%，0.68%，0.74%，1.21%，0.53%，0.61%和1.05%。

2.5.3重復(fù)性實(shí)驗(yàn) 取同一批次景天祛斑膠囊(編號(hào)：S1)，按“2.3”項(xiàng)方法制備供試品溶液并進(jìn)樣檢測(cè)，平行進(jìn)行6份實(shí)驗(yàn)，計(jì)算得毛蕊異黃酮葡萄糖苷、芒柄花苷、9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷、毛蕊異黃酮、紅景天歐素、紅景天寧、大花紅景天素、阿魏酸松柏酯、藁本內(nèi)酯和歐當(dāng)歸內(nèi)酯含量的RSD分別為1.33%，1.69%，1.52%，1.68%，1.29%，1.26%，1.85%，1.12%，1.41%和1.75%。

2.5.4穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 取景天祛斑膠囊(編號(hào)：S1)同一份供試品溶液，于0，2，6，12，18和24 h各進(jìn)樣10 μL，考察景天祛斑膠囊供試品溶液的穩(wěn)定性，結(jié)果該溶液24 h內(nèi)穩(wěn)定，毛蕊異黃酮葡萄糖苷、芒柄花苷、9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷、毛蕊異黃酮、紅景天歐素、紅景天寧、大花紅景天素、阿魏酸松柏酯、藁本內(nèi)酯和歐當(dāng)歸內(nèi)酯峰面積的RSD分別為0.99%，1.02%，0.79%，1.15%，0.74%，0.66%，1.18%，0.55%，0.59%和1.06%。

2.5.5加樣回收率實(shí)驗(yàn) 取已知毛蕊異黃酮葡萄糖苷、芒柄花苷、9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷、毛蕊異黃酮、紅景天歐素、紅景天寧、大花紅景天素、阿魏酸松柏酯、藁本內(nèi)酯和歐當(dāng)歸內(nèi)酯含量的景天祛斑膠囊(編號(hào)：S1)內(nèi)容物細(xì)粉9份，每份1.0 g，隨機(jī)平分成3組，精密稱定，精密加入混合對(duì)照品溶液(毛蕊異黃酮葡萄糖苷0.297 mg·mL-1、芒柄花苷0.181 mg·mL-1、9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷0.219 mg·mL-1、毛蕊異黃酮0.126 mg·mL-1、紅景天歐素0.385 mg·mL-1、紅景天寧0.267 mg·mL-1、大花紅景天素0.039 mg·mL-1、阿魏酸松柏酯0.657 mg·mL-1、藁本內(nèi)酯0.473 mg·mL-1、歐當(dāng)歸內(nèi)酯0.064 mg·mL-1)1.0，2.0和3.0 mL各一組，再按“2.3”項(xiàng)方法制成加樣供試品溶液，精密吸取上述9種溶液各10 μL，進(jìn)樣檢測(cè)毛蕊異黃酮葡萄糖苷、芒柄花苷、9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷、毛蕊異黃酮、紅景天歐素、紅景天寧、大花紅景天素、阿魏酸松柏酯、藁本內(nèi)酯和歐當(dāng)歸內(nèi)酯的峰面積并計(jì)算10種成分的加樣回收率及RSD值(表2)。

表2 景天祛斑膠囊中10種成分的加樣回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果

續(xù)表2 景天祛斑膠囊中10種成分的加樣回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果

續(xù)表2 景天祛斑膠囊中10種成分的加樣回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.6含量測(cè)定結(jié)果 取景天祛斑膠囊樣品10批，每批次分別按“2.3”項(xiàng)方法制備供試品溶液3份，注入高效液相色譜儀中檢測(cè)毛蕊異黃酮葡萄糖苷、芒柄花苷、9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷、毛蕊異黃酮、紅景天歐素、紅景天寧、大花紅景天素、阿魏酸松柏酯、藁本內(nèi)酯和歐當(dāng)歸內(nèi)酯的峰面積，計(jì)算10種成分的含量(表3)。

表3 景天祛斑膠囊中10種成分含量測(cè)定結(jié)果

2.7化學(xué)計(jì)量學(xué)分析

2.7.1聚類分析 將“2.6”項(xiàng)景天祛斑膠囊樣品含量測(cè)定結(jié)果導(dǎo)入SPSS 26.0版軟件，采用組間聯(lián)接系統(tǒng)聚類分析方法，以歐氏距離為測(cè)度，對(duì)10批景天祛斑膠囊樣品進(jìn)行聚類分析，得聚類分析樹狀圖(圖2)。由圖2可知，10批景天祛斑膠囊樣品聚為3類，樣品S9、S10和S8聚為第Ⅰ類，樣品S2、S3、S1和S4聚為第Ⅱ類，樣品S6、S7和S5聚為第Ⅲ類。中藥制劑不同于化學(xué)藥制劑，其所用中藥材因種屬基源、產(chǎn)地來源、藥材生長(zhǎng)年限、采收時(shí)節(jié)以及原藥材加工、貯藏等因素影響，直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量和最終療效，從分類結(jié)果可以看出，景天祛斑膠囊中目標(biāo)化合物含量差異與樣品生產(chǎn)期間相關(guān)，同一期間生產(chǎn)的產(chǎn)品聚為一類，不同生產(chǎn)期間原藥材的質(zhì)量差異是其主要因素，重點(diǎn)關(guān)注原藥材種屬基源、產(chǎn)地來源等關(guān)鍵因素，提示藥品生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)原藥材源頭質(zhì)量控制，嚴(yán)格控制藥材的進(jìn)貨渠道，完善藥材內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立，同時(shí)關(guān)注制劑生產(chǎn)過程的參數(shù)控制，從原藥材源頭和生產(chǎn)過程中加強(qiáng)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性控制。

圖2 10批景天祛斑膠囊聚類分析樹狀圖

2.7.2主成分分析 采用SPSS 26.0版軟件對(duì)10批景天祛斑膠囊樣品進(jìn)行主成分分析，將“2.6”項(xiàng)景天祛斑膠囊樣品含量測(cè)定結(jié)果導(dǎo)入軟件，得主成分分析碎石圖(圖3)、特征值和方差貢獻(xiàn)率表(表4)及成分矩陣表(表5)。以累積方差貢獻(xiàn)率>85%、初始特征值>1為提取標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果前4個(gè)主成分初始特征值均>1，累積方差貢獻(xiàn)率為86.681%，表明提取前4個(gè)主成分可代表景天祛斑膠囊10種目標(biāo)化合物86.681%的信息。從表5成分矩陣結(jié)果可以看出，毛蕊異黃酮、9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷、紅景天歐素和芒柄花苷對(duì)主成分1貢獻(xiàn)較大，大花紅景天素、藁本內(nèi)酯、紅景天寧和歐當(dāng)歸內(nèi)酯對(duì)主成分2貢獻(xiàn)較大，阿魏酸松柏酯對(duì)主成分3貢獻(xiàn)較大，毛蕊異黃酮葡萄糖苷對(duì)主成分4貢獻(xiàn)較大。采用綜合主成分值(F)評(píng)價(jià)各指標(biāo)成分的權(quán)重，按照計(jì)算公式F=33.370F1+25.582F2+15.950F3+11.778F4(其中33.370，25.582，15.950和11.778分別為主成分1～4的方差貢獻(xiàn)率，F(xiàn)1～F4分別為各目標(biāo)成分中主成分1～4得分)，計(jì)算目標(biāo)成分綜合主成分值(表5)，結(jié)果10種目標(biāo)成分綜合主成分值從高至低依次為9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷、毛蕊異黃酮、大花紅景天素、毛蕊異黃酮葡萄糖苷、芒柄花苷、藁本內(nèi)酯、紅景天歐素、阿魏酸松柏酯、紅景天寧和歐當(dāng)歸內(nèi)酯，建議將綜合主成分值較高的指標(biāo)成分9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷、毛蕊異黃酮、大花紅景天素、毛蕊異黃酮葡萄糖苷納入該制劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)中。

圖3 主成分分析碎石圖

表4 主成分特征值和方差貢獻(xiàn)率

表5 成分矩陣表及綜合主成分值

3 討論

3.1目標(biāo)成分的選擇 景天祛斑膠囊中紅景天、紅花益氣活血、散瘀止痛，共為君藥；當(dāng)歸補(bǔ)血活血[18]，珍珠解毒生肌、潤(rùn)膚祛斑，杜鵑花和血解毒，共為臣藥；黃芪補(bǔ)氣升陽、生津養(yǎng)血、斂瘡生肌，制何首烏、枸杞子補(bǔ)肝腎、益精血、化濁降脂，為佐使藥。8味中藥材所含成分相互協(xié)同、相互制約，共奏活血行氣、祛斑消痤的臨床功效?，F(xiàn)代研究表明，紅景天可有效治療黃褐斑、痤瘡、多形性日光疹等多種皮膚病[19]，具有抗氧化、抗輻射、防老化等作用，其中紅景天歐素、紅景天寧、大花紅景天素等為其黃酮類主要活性成分；毛蕊異黃酮葡萄糖苷、芒柄花苷、9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷和毛蕊異黃酮等黃酮類為黃芪的代表性成分，具有抗氧化、消除自由基等作用，能夠有效祛斑、美白[20]；阿魏酸松柏酯、藁本內(nèi)酯和歐當(dāng)歸內(nèi)酯等為當(dāng)歸的代表性成分。依據(jù)中藥質(zhì)量標(biāo)志物確認(rèn)原則，選取上述10種成分作為定量控制目標(biāo)成分，以期為全面評(píng)價(jià)景天祛斑膠囊整體質(zhì)量，確保產(chǎn)品質(zhì)量和臨床療效一致性提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

3.2流動(dòng)相的選擇 本實(shí)驗(yàn)在流動(dòng)相優(yōu)化選擇時(shí)，參考相關(guān)文獻(xiàn)重點(diǎn)考察了乙腈-水[21]、甲醇-水[22-23]、乙腈-甲酸溶液[12-13，16-17]、乙腈-冰醋酸溶液流動(dòng)相體系。結(jié)果顯示以乙腈-甲酸溶液為流動(dòng)相系統(tǒng)進(jìn)行梯度洗脫時(shí)，基線平穩(wěn)，10種目標(biāo)化合物色譜峰的分離度較好。遂進(jìn)一步對(duì)甲酸的濃度(0.1%甲酸[15，17，23]，0.2%甲酸[13，16]和0.3%甲酸[12])以及有機(jī)相與水相的洗脫比例進(jìn)行了優(yōu)化，最終優(yōu)化出乙腈-0.2%甲酸溶液為流動(dòng)相，按“2.1”項(xiàng)洗脫比例進(jìn)行梯度洗脫，同時(shí)檢測(cè)景天祛斑膠囊中毛蕊異黃酮葡萄糖苷、芒柄花苷、9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷、毛蕊異黃酮、紅景天歐素、紅景天寧、大花紅景天素、阿魏酸松柏酯、藁本內(nèi)酯和歐當(dāng)歸內(nèi)酯含量。

筆者在本實(shí)驗(yàn)采用HPLC法對(duì)景天祛斑膠囊中毛蕊異黃酮葡萄糖苷、芒柄花苷、9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷、毛蕊異黃酮、紅景天歐素、紅景天寧、大花紅景天素、阿魏酸松柏酯、藁本內(nèi)酯和歐當(dāng)歸內(nèi)酯含量進(jìn)行了同時(shí)測(cè)定，建立了該制劑高效快速的多指標(biāo)成分質(zhì)量控制模式，同時(shí)對(duì)含量測(cè)定結(jié)果進(jìn)行了聚類分析、主成分分析等化學(xué)計(jì)量學(xué)方法分析。本文所建立的測(cè)定方法操作簡(jiǎn)便，結(jié)果準(zhǔn)確、可靠，重復(fù)性好，為景天祛斑膠囊多指標(biāo)成分定量控制提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。從檢測(cè)結(jié)果可以看出，定量測(cè)定目標(biāo)成分含量存在著一定批間差異，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明建立景天祛斑膠囊多指標(biāo)成分控制方法對(duì)穩(wěn)定產(chǎn)品質(zhì)量具有重要意義。從聚類分析和主成分分析結(jié)果來看，景天祛斑膠囊中目標(biāo)成分含量差異與該制劑的生產(chǎn)期間相關(guān)，提出了引起產(chǎn)品質(zhì)量差異的可能因素，明確了重點(diǎn)關(guān)注的目標(biāo)成分，為藥品生產(chǎn)企業(yè)和監(jiān)管部門進(jìn)一步完善該制劑質(zhì)量控制措施，最終達(dá)到產(chǎn)品質(zhì)量和臨床療效的穩(wěn)定性提供了參考依據(jù)。