奮乃靜超說明書用藥合理性與風險因素分析：一項真實世界研究*

王召健，閆奕龍，郭姍姍，趙志剛，霍記平，李草

(首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院藥學部，北京 100160)

真實世界藥物研究，即在現(xiàn)實世界搜集與藥物研究相關的數(shù)據(jù)進行分析。因藥物臨床試驗的對象通常不包括兒童和老年人等特殊人群，而藥物真實世界研究能幫助企業(yè)、醫(yī)生和患者了解藥物在真實世界的療效(尤其是對特殊人群的療效)，還可以顯示藥物使用情況，從而為相關機構制定藥物政策提供依據(jù)，因此藥物真實世界研究必不可少。2016年，美國國會通過了《21世紀治愈法案》，該法案提出真實世界研究可用于藥物審批，該決議引起臨床和制藥行業(yè)廣泛關注[1]，大量研究隨之開展。

經典抗精神病藥物自1952年問世以來，一直用于精神分裂癥的治療。奮乃靜作為高效價第一代抗精神病藥物，被廣泛用于精神病治療，其作用機制可能為阻斷腦部多巴胺D2受體，同時也會因此引起錐體外系副反應、遲發(fā)性運動障礙、血漿泌乳素增加、口干、視物模糊等不良反應。

超說明書用藥，又稱藥品未注冊用法，是指藥品使用的適應證、給藥劑量、適用人群或給藥途徑等不在藥品監(jiān)督管理部門批準的說明書之內的用法。在國內，相關法律不支持超說明書用藥[2]，但是亦未明令禁止。由于藥品說明書未能及時更新、同步最新的醫(yī)學研究，且部分藥品說明書內容可能不全面，同時開處方時易受到醫(yī)生、藥師、醫(yī)藥代表和患者的影響[3]，因此超說明書用藥在臨床廣泛存在，在某些條件下，超說明書用藥可能為患者帶來更好的療效，例如有研究表明：超說明書用藥在治療某些重癥精神分裂癥時可能有更好的效果，如抗精神病藥物+情緒穩(wěn)定劑或抗抑郁藥、抗焦慮藥物等[4]；需要引起重視的是，在超說明書用藥時，應使用具有循證證據(jù)支持的藥物；另外，在超說明書用藥時，應尊重患者的知情同意權[5]，避免患者使用說明書時產生誤會。

臨床實際使用時，醫(yī)生會根據(jù)臨床經驗，將藥物用于其他疾病的治療，有時甚至利用藥物副作用進行治療，臨床應用風險因此增加，在藥物使用過程中應引起重視。為確定超說明書用藥的療效與安全性，急需開展大量臨床研究，以此提供足夠的循證醫(yī)學證據(jù)，保障臨床抗精神病藥物安全使用。在抗精神病藥物的應用中需特別關注傳統(tǒng)抗精神病藥物，因為這些藥物不良反應較第二代抗精神病藥物多，同時又是精神分裂癥的二線藥物，應用較廣泛，易對患者造成損害。筆者在本文研究真實世界奮乃靜使用情況及其合理性，以期為臨床上奮乃靜的合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1處方數(shù)據(jù)基本介紹 處方數(shù)據(jù)為抽樣數(shù)據(jù)：在《醫(yī)院處方分析合作項目》[6]數(shù)據(jù)庫中，每季度抽取10 d，包括2個非連續(xù)的周一至周五(國家法定假日不抽樣)，從各個醫(yī)院抽取使用奮乃靜的處方(周末和節(jié)假日除外)。納入標準：①時間為2017年1月1日至2019年12月31日；②處方藥物中必須包含奮乃靜；③門診處方；④給藥途徑為口服；排除標準：重復的處方。結果共抽取全國42家醫(yī)院5556張包含奮乃靜的門診處方作為研究對象，男女比例1：1.55(2180：3376)，年齡8～99歲，平均(55±18)歲；醫(yī)院所在城市中，一線城市：北京9家，廣州10家，上海9家；其他省市：哈爾濱1家，杭州9家，沈陽3家，天津1家。

1.2研究方法 超說明書用藥具體包括超適應證用藥、超適應人群用藥、超劑量用藥等類型，本研究僅分析超適應證用藥情況。

國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準的奮乃靜說明書中適應證為精神分裂癥或其他精神病性障礙、老年性精神病、器質性精神病、兒童攻擊性行為障礙、幻覺妄想、焦慮激動、思維障礙、淡漠木僵等癥狀，以及嘔吐呃逆。美國食品藥品管理局(FDA)批準的適應證為精神分裂癥、嚴重惡心嘔吐。

以NMPA批準的奮乃靜適應證為依據(jù)，判定處方是否為超適應證用藥。精神分裂癥、惡心嘔吐、呃逆是符合說明書的用藥情況，針對說明書中“對幻覺妄想、思維障礙、淡漠木僵及焦慮激動等癥狀有較好的療效”和“其他精神病性障礙”的描述，分析時將幻覺、妄想狀態(tài)、焦慮狀態(tài)歸為符合說明書的一類，將精神障礙視為超說明書用藥，因為精神障礙實際上包括多種診斷：腦器質性精神障礙、軀體疾病伴發(fā)的精神障礙、精神分裂癥、情感型精神病、反應性精神病、其他精神病、神經官能癥、人格異常、精神發(fā)育不全、兒童期精神疾病等[7]，數(shù)據(jù)庫中精神障礙的具體診斷并不可知，因此分析時統(tǒng)一視為超說明書的診斷；在FDA、uptodate、Micromedex、Cochrane、pubmed、web of science以及中文文摘庫等數(shù)據(jù)庫中查找循證證據(jù)，循證證據(jù)等級用Thomson分級方法進行分級，分析奮乃靜使用現(xiàn)狀的合理性：大部分文獻中奮乃靜都是作為對照組與其他藥物進行比較，且這些研究的樣本量均比較小，Thomson分級中，B類證據(jù)的描述為“結論沖突的隨機對照試驗的薈萃分析；小規(guī)?；蜓芯糠椒ㄓ酗@著缺陷的隨機對照試驗；非隨機試驗；非隨機研究”，因此將這些文獻類型的證據(jù)等級歸為B類，這些文獻大部分為隨機對照試驗，但是樣本量并不大，分析時仍把這些證據(jù)歸為“建議使用”級。

本研究還分析了不同診斷分類中奮乃靜的超說明書用藥情況，利用國際疾病分類第10版(ICD-10)對數(shù)據(jù)中數(shù)量較多的診斷進行分類，分析奮乃靜在各疾病類別中的使用情況，如精神障礙類(F06、F09、F43、F99)、抑郁類(F32、F33)、睡眠障礙類(G47、F51)等。

1.3統(tǒng)計學方法 使用SPSS25.0版統(tǒng)計軟件分析影響奮乃靜超說明書用藥的因素，采用二元logistics回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義，計數(shù)資料采用例數(shù)(百分比)描述；其中，在研究時間因素和報銷類別因素的影響時，分別將2018年、2019年奮乃靜處方的使用情況與2017年的情況比較，將屬于“其它和無信息”“自費和外地醫(yī)?！钡膴^乃靜處方與屬于“有醫(yī)保和部分醫(yī)保”的奮乃靜處方作比較。

2 結果

共抽取處方5556張，其中超說明書用藥處方2404張，占所有處方的43.3%。

2.1奮乃靜超說明書用藥情況——按人群特征分類 見表1。2180例男性患者中，超說明書用藥率39.9%；3376例女性患者中，超說明書用藥率45.5%。<12歲患者使用奮乃靜為超適應人群用藥；12～17歲患者超說明書用藥率50.0%；18～65歲患者超說明書用藥率37.0%；>65歲患者中，超說明書用藥率56.3%。精神心理科醫(yī)生開具的處方中，超說明書用藥占33.8%，其他科室超說明書用藥率為82.8%；一線城市奮乃靜超說明書用藥率39.7%，而非一線城市為72.1%，說明<18歲、>65歲、在非精神心理科就診、非一線城市患者超說明書用藥風險較大。

表1 使用奮乃靜的患者基本特征

2.2奮乃靜超說明書用藥風險因素分析 見表2。二元邏輯回歸分析結果顯示，地區(qū)、時間、科室類別、是否報銷與報銷類型、年齡、聯(lián)合用藥數(shù)量、性別、藥品費用均P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義，說明超說明書用藥發(fā)生與這些因素相關，而診斷數(shù)量P>0.05，表示奮乃靜超說明書用藥不受診斷數(shù)量影響。其中，非一線城市超說明書用藥風險較一線城市超說明書用藥風險高，OR=3.498[95%CI(2.846，4.299)，P<0.001]；非精神心理科超說明書用藥風險較精神心理科超說明書用藥風險高，OR=6.359[95%CI(5.265，7.681)，P<0.001]；在報銷類別中，與“有醫(yī)?；虿糠轴t(yī)保”相比，“自費+外地醫(yī)保”、“其他+無信息”的超說明書用藥情況差異有統(tǒng)計學意義，OR值分別為1.719[95%CI(1.455，2.031)，P<0.001]、2.993[95%CI(2.021，4.433)，P<0.001]；女性患者較男性患者更容易發(fā)生超說明書用藥OR=1.185[95%CI(1.047，1.341)，P=0.007]，說明當患者具有這些因素時，超說明書用藥風險將不同程度增加。

表2 奮乃靜超說明書用藥風險因素分析

2.3奮乃靜在不同疾病分類中的超說明書用藥情況 見表3。在幻覺和妄想、焦慮分類中超說明書用藥率分別為13.6%、42.2%，在其他診斷的類別中超說明書用藥率更高，甚至接近100%，如睡眠障礙、神經癥、癲癇、腦損傷性疾病、老年性精神病(癡呆、阿爾茨海默病、帕金森病等)等，精神障礙為超說明書用藥中最多的一類(713例，占12.8%)，一部分診斷有循證證據(jù)支持，如精神障礙類、雙相情感障礙類、帶有精神癥狀的抑郁等；表4為精神障礙、抑郁、雙相障礙三類的循證證據(jù)類型，大多為Thomson分級B級、推薦強度為“建議使用”級。

表3 奮乃靜在各疾病分類中的超說明書用藥情況

表4 奮乃靜超說明書用藥的循證醫(yī)學類型

2.4奮乃靜聯(lián)合用藥的超說明書用藥情況 見表5。單獨使用奮乃靜進行治療的超說明書用藥率較高，為63.3%；奮乃靜聯(lián)用另一種藥物的超說明書用藥率為37.8%，最常見前5個聯(lián)用方案為奮乃靜與奧氮平、氯氮平、氯丙嗪、喹硫平、利培酮聯(lián)用，均為“抗精神病藥物+抗精神病藥物”方案；3種藥物聯(lián)用超說明書用藥率為34.9%，最常見聯(lián)用方案為奮乃靜與阿普唑侖+奧氮平、艾司唑侖+氯丙嗪、阿普唑侖+氯氮平聯(lián)用；超過4種藥物聯(lián)用超說明書用藥率為39.6%，存在不合理用藥情況；所有聯(lián)用方案主要用于精神分裂癥治療，“抗精神病藥物+抗精神病藥物”方案常見。

表5 奮乃靜聯(lián)合用藥情況

3 討論

3.1奮乃靜超說明書用藥情況 本研究中，奮乃靜超說明書用藥率43.3%，與MARSTON等[8]研究報道的50%相比，奮乃靜超說明書用藥率相似。本研究中，臨床奮乃靜超說明書用藥情況較普遍，>65歲患者和非一線城市患者治療當中更為嚴重。

由于藥品說明書更新、同步落后于臨床研究，未能及時收錄藥品上市后臨床研究的結果，如果單純將藥物應用于藥品說明書中的適應證，治療中的藥物選擇將受到極大限制，可供選擇的藥物也極為有限；有時藥品說明書中的適應證并不明確，這也會導致超說明書用藥情況的發(fā)生，例如本研究中奮乃靜的適應證“對幻覺妄想、思維障礙、淡漠木僵及焦慮激動等癥狀有較好的療效”，沒有證據(jù)顯示奮乃靜可用于焦慮障礙的治療，因此分析時將除焦慮狀態(tài)以外的焦慮類診斷視為超說明書用藥情況；另外，精神障礙并不全是超說明書用藥的情況，因為精神障礙實際上包括精神分裂癥等多種診斷，但患者具體為何種精神障礙并不可知，分析時均視為超說明書用藥，這可能導致奮乃靜超說明書用藥率較實際值偏高。

3.2奮乃靜超說明書用藥風險因素分析 風險因素分析結果顯示，非一線城市地區(qū)超說明書用藥率較一線城市高[OR=3.498，95%CI(2.846，4.299)，P<0.001]，這可能與一線城市醫(yī)療水平更高、醫(yī)務人員用藥經驗更豐富有關；非精神心理科超說明書用藥率較精神心理科高[OR=6.359，95%CI(5.265，7.681)，P<0.001]，這可能因為精神心理科醫(yī)生、藥師對抗精神病藥物更了解，擁有更豐富的抗精神病藥物使用經驗；與“有醫(yī)保或者部分醫(yī)?！毕啾?，“自費+外地醫(yī)?！?、“其他+無信息”的超說明書用藥風險比較高[OR=1.719，95%CI(1.455～2.031)，P<0.001]；[OR=2.993，95%CI(2.021，4.433)，P<0.001]，原因可能是使用醫(yī)療保險時，如果醫(yī)生開出超說明書用藥處方，醫(yī)保局可能拒絕支付費用[9]，所以醫(yī)生給使用醫(yī)保的患者開處方時會更小心，避免超說明書用藥。

3.3奮乃靜在各疾病分類中的超說明書用藥情況 在查找文獻時，發(fā)現(xiàn)奮乃靜的循證資料比較少，F(xiàn)DA批準的適應證僅為精神分裂癥、惡心嘔吐，Micromedex顯示的結果也是如此，在UpToDate發(fā)現(xiàn)一些循證證據(jù)支持超說明書使用，但是關于奮乃靜的研究不多，大部分是第二代抗精神病藥物(如奧氮平、氯氮平)與其他藥物聯(lián)用的證據(jù)，說明奮乃靜的超適應證研究工作仍需開展。

查找奮乃靜超適應證用藥情況時，發(fā)現(xiàn)奮乃靜可以用于器質性精神障礙[10]、軀體障礙所致精神障礙[11]、腦血管所致精神障礙[12]、乙醇所致精神障礙[13]、老年精神障礙[14]、病毒性腦炎所致精神障礙[15]、精神病性抑郁[16-18]、伴有精神癥狀的抑郁癥[19]、情緒障礙[20]、伴精神癥狀的躁狂發(fā)作[21]、癔癥[22]等疾病的治療，具體研究情況見表4。

如表3顯示，在睡眠障礙和腦損傷性疾病當中仍有一部分具有循證證據(jù)支持，這應該是同一例患者具有的其他診斷所致，如某例患者的診斷為睡眠障礙、精神病性抑郁，計數(shù)時也會將睡眠障礙的超說明書類型歸為有循證證據(jù)支持；分析時，將癡呆、阿爾茨海默病、帕金森病、帕金森綜合征等老年性精神病均歸為超說明書的一類，雖然有研究表明，可以將奮乃靜等抗精神病藥物聯(lián)用[23-24]治療癡呆，但奮乃靜藥品說明書以及FDA均有黑框警告：增加患有癡呆相關精神病的老年患者的死亡率；LEE等[25]的一項系統(tǒng)評價研究顯示，非典型抗精神病藥(如氯氮平、奧氮平等)對癡呆患者最多具有輕微的療效，但在癡呆患者中，產生的不良反應也更常見，因此不建議將奮乃靜等抗精神病藥物用于癡呆相關的治療；另外，奮乃靜藥品說明書顯示奮乃靜禁止用于帕金森病、帕金森綜合征患者；SINK等[26]的一項Meta分析研究了多種典型抗精神病藥物(如氟哌啶醇、甲硫達嗪、氯丙嗪、乙酰奮乃靜等)對癡呆患者的療效，發(fā)現(xiàn)這些藥物沒有效果。綜上所述，將癡呆、阿爾茨海默病、帕金森病、帕金森綜合征歸為超說明書用藥的一類。在本研究中，老年性精神病(癡呆、阿爾茨海默病、帕金森病、帕金森綜合征)占5556例處方的4.7%(263例)，具有一定用藥風險，提示仍需規(guī)范奮乃靜等抗精神病藥物在癡呆、阿爾茨海默病、帕金森病等疾病中的應用，加強監(jiān)督，盡量避免使用抗精神病藥物治療此類患者。

3.4奮乃靜聯(lián)合用藥合理性分析 奮乃靜聯(lián)用的藥物中，前5位最常聯(lián)用的藥物為奧氮平、氯氮平、喹硫平、氯丙嗪、利培酮，其中氯丙嗪為第一代抗精神病藥物，與奮乃靜(羥哌氯丙嗪)屬同一類別藥物，屬于重復用藥，應避免合用；奧氮平、氯氮平、喹硫平、利培酮為第二代抗精神病藥物，可見在奮乃靜兩藥聯(lián)用中，抗精神病藥+另一種抗精神病藥方案非常常見。在一項2198例患者的隨機對照研究中，鄒銀珍等[27]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組患者出現(xiàn)不良反應風險高于單一用藥組；CIVAN等[28]的研究顯示，抗精神病藥物聯(lián)用不僅不能縮短患者住院時間，相反可能使其延長。因此，臨床使用時應減少抗精神病藥物聯(lián)合使用數(shù)量。但是，并非在任何情況下都應該避免抗精神病藥物的聯(lián)用。例如為了保證精神分裂癥急性期以及難治性精神病治療效果，可以聯(lián)合某些抗精神病藥物[29-30]，但需評估風險-效益比，盡量避免不良反應發(fā)生。綜上所述，在保證抗精神病藥物治療效果的前提下，應盡量減少抗精神病藥物聯(lián)用。

在奮乃靜三藥聯(lián)用方案中，前3位最常見的聯(lián)用方案是奮乃靜與阿普唑侖+奧氮平、艾司唑侖+氯丙嗪、阿普唑侖+氯氮平聯(lián)用，阿普唑侖和艾司唑侖均具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用，奮乃靜與其聯(lián)用可能為了治療焦慮癥、失眠癥等，三種藥物聯(lián)用方案中“抗精神病藥物+抗精神病藥物”依然很常見，臨床使用時應引起重視，需仔細評估治療方案的風險-效益比，減少對患者的損害。

在四種藥物及以上藥物聯(lián)用的方案中，抗精神病藥物與抗精神病藥物聯(lián)用的情況依然很常見，最常見的方案為奮乃靜+利培酮+氯丙嗪+氯氮平，均為第一代抗精神病藥物，聯(lián)用后會大大增加不良反應發(fā)生風險，臨床使用時應謹慎，盡量避免上述聯(lián)合用藥方案；此外，筆者在本研究還發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥重復用藥，主要是西酞普蘭、阿米替林、舍曲林、氯米帕明、帕羅西汀、度洛西汀等抗抑郁藥物之間聯(lián)用。這些聯(lián)用方案可能導致多種不良后果：增加藥物血藥濃度，加大發(fā)生不良反應風險，如氟西汀與馬普替林、與氯米帕明聯(lián)用，碳酸鋰與氯氮平聯(lián)用；或者增加不良反應種類，如曲舍林與阿米替林聯(lián)用、丁羅環(huán)酮與西酞普蘭、與氟伏沙明聯(lián)用、曲唑酮與度洛西汀、與坦度羅酮聯(lián)用，這些方案不僅加大不良反應發(fā)生風險，還可能引發(fā)5-羥色胺(5-HT)綜合征，甚至危及生命。另外，曲唑酮與奮乃靜聯(lián)用可引起低血壓等?？傮w上，當聯(lián)用藥物數(shù)量、種類增加時，不良反應發(fā)生風險也隨之增加。

本研究中，奮乃靜聯(lián)合使用情況占全部處方的76.5%，聯(lián)合應用很普遍，最常見的是兩種藥物聯(lián)用，存在不合理用藥現(xiàn)象，提示臨床應規(guī)范奮乃靜聯(lián)合使用管理，在保證療效前提下，提倡減少抗精神病藥物聯(lián)用數(shù)量，盡量避免不良反應發(fā)生。

3.5局限 本研究分析了全國奮乃靜超說明書用藥情況，但數(shù)據(jù)中非一線城市的病例比較少(616例)，兩者樣本量相差較大，會增大分析誤差；另外，本研究只有門診患者，也沒有跟蹤隨訪，奮乃靜使用是否有效、是否發(fā)生不良反應并不可知，還需要更多的研究說明奮乃靜的超說明書用藥是否有效，從而為臨床提供循證證據(jù)。

筆者研究真實世界中奮乃靜在全國各醫(yī)院的使用情況，發(fā)現(xiàn)奮乃靜超說明書使用比較普遍，超說明書用藥的發(fā)生與就診地區(qū)、科室、醫(yī)保類型等多個因素有關；聯(lián)合用藥的情況很普遍，且存在不合理用藥現(xiàn)象，主要是重復用藥、聯(lián)用后不良反應的種類和發(fā)生風險可能增加。超說明書用藥的療效有待進一步觀察、研究，以確定這些使用方案是否有效、合理，為臨床提供證據(jù)。