合并橋本氏甲狀腺炎的甲狀腺乳頭狀癌患者術中甲狀旁腺誤切的危險因素分析及預防策略

蔣 曉，張 龍，陳 涵，尤玉成，王振乾 (中國人民解放軍海軍第905醫(yī)院普外科，上海 200052)

甲狀腺癌是起源于甲狀腺濾泡上皮細胞或濾泡旁C細胞的常見內分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，2018年全球甲狀腺癌的發(fā)病率居惡性腫瘤的第9位，且近年來呈逐年上升趨勢[1]。甲狀腺癌的病理類型包括分化癌(濾泡狀癌、乳頭狀癌)、髓樣癌和未分化癌，其中甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)的發(fā)病率最高[2]。橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis，HT)是一種慢性特異性自身免疫性疾病，是以自身甲狀腺組織為抗原引起的疾病[3]。有研究報道顯示，HT人群中PTC的發(fā)病率明顯升高，二者存在明顯的相關性，因此，PTC患者常合并HT，且合并HT增加了PTC患者頸部淋巴結轉移的風險[4]。目前，手術是治療PTC的首選方案，但由于甲狀旁腺位于甲狀腺背側，緊貼于甲狀腺，術中容易導致甲狀旁腺誤切，出現(xiàn)術后甲狀旁腺功能減退、低鈣血癥等并發(fā)癥，嚴重者還會導致膈肌痙攣，造成窒息性呼吸困難，影響患者的工作和生活質量，甚至威脅患者生命[5-6]。因此，減少患者術中甲狀旁腺誤切是減少患者術后并發(fā)癥發(fā)生的關鍵。目前國內外關于影響PTC患者術中甲狀旁腺誤切的因素研究較多，但鮮見關于合并HT的PTC患者術中甲狀旁腺誤切原因的研究。合并與未合并HT的PTC患者臨床病理特征存在差異，二者術中甲狀旁腺誤切的影響因素也可能存在差異[7]。本研究探討影響合并HT的PTC患者術中甲狀旁腺誤切的因素，并與既往影響單純PTC患者術中甲狀旁腺誤切的因素進行比較，旨在為臨床上預防策略的制定提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2019年1月至2021年6月于我院行甲狀腺癌根治術的924例合并HT的PTC患者作為研究對象，設為PTC合并HT組，根據(jù)術后病理學檢查結果顯示是否出現(xiàn)大部分或整枚甲狀旁腺組織[8]，將患者分為誤切組(43例)和非誤切組(881例)。誤切組男17例，女26例，年齡31～75歲，平均(57.28±6.45)歲；非誤切組男226例，女655例，年齡30～73歲，平均(52.31±6.24)歲。另選擇同期于我院行甲狀腺癌根治術的173例單純PTC患者作為單純PTC組，其中男59例，女114例，年齡30～75歲，平均(52.26±6.18)歲。納入標準：首診入院；術后病理診斷為PTC，合并HT的患者還需符合HT的診斷標準；美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)分期為Ⅰ～Ⅳa期；未合并其他類型的甲狀腺炎；甲狀腺及甲狀旁腺功能正常；臨床資料完整。排除標準：未分化癌、髓樣癌等其他病理類型的甲狀腺癌；甲狀腺手術史；甲狀腺功能亢進史；合并其他部位良惡性腫瘤。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審批(PY-20190012)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 手術方法

所有患者均行甲狀腺切除術+中央?yún)^(qū)淋巴結清掃術，若術前經(jīng)淋巴結穿刺或術中冰凍證實有側頸區(qū)淋巴結轉移，則需同期行治療性清掃。

1.3 觀察指標

通過電子病歷收集入選患者的一般資料，包括年齡、性別、BMI、是否合并高血壓、是否合并糖尿病、AJCC分期(Ⅰ～Ⅳa期)、病灶直徑、病灶數(shù)(單灶、單側多灶或雙側多灶)、被膜受侵犯情況、中央?yún)^(qū)淋巴結轉移情況、側頸區(qū)淋巴結轉移情況、患側甲狀腺厚度、甲狀腺切除范圍(甲狀腺次全切除或全甲狀腺切除)、中央?yún)^(qū)淋巴結清掃方式(單側淋巴結清掃或雙側淋巴結清掃)、切除淋巴結數(shù)目、手術時間。采集患者術前靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心5 min獲得血清，采用全自動電化學發(fā)光免疫分析儀測定患者血清甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、總三碘甲狀腺原氨酸(total triiodothyronine，TT3)、總甲狀腺素(total thyroxine，TT4)水平，其中TgAb>115 IU/L為陽性，TPOAb>34 IU/L為陽性；采用全自動生化分析儀檢測血鈣、血鎂、血磷水平。檢測患者術后1 d的血清甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)和血鈣水平，計算患者術后甲狀旁腺功能減退(血清PTH<15 pg/mL)及低鈣血癥(血鈣濃度<1.1 mmol/L)發(fā)生率，術后6個月再次測定患者血清PTH水平，若恢復至正常范圍，則為暫時性甲狀旁腺功能減退，否則為永久性甲狀旁腺功能減退。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 合并HT的PTC患者與單純PTC患者臨床特征比較

PTC合并HT組女性、被膜受侵犯、側頸區(qū)淋巴結轉移、甲狀旁腺誤切患者比例明顯高于單純PTC組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 合并HT的PTC患者與單純PTC患者臨床特征比較

2.2 誤切組與非誤切組一般資料及血液生化指標比較

誤切組和非誤切組患者的年齡、性別、AJCC分期、被膜受侵犯、中央?yún)^(qū)淋巴結清掃方式、切除淋巴結數(shù)目、手術時間比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，2組患者其他一般資料及血液生化指標比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2、3。

表2 誤切組與非誤切組一般資料比較

表3 誤切組與非誤切組血液生化指標比較

2.3 多因素Logistic回歸分析影響患者術中甲狀旁腺誤切的因素

將誤切組和非誤切組組間差異具有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量，將患者術中甲狀旁腺誤切情況(非誤切=0，誤切=1)作為因變量，采用多因素Logistic回歸分析影響患者術中甲狀旁腺誤切的因素，結果顯示，年齡≥45歲、男性、AJCC分期Ⅳa期、被膜受侵犯、雙側中央?yún)^(qū)淋巴結清掃、切除淋巴結數(shù)目≥3枚、手術時間2.5～3 h均是導致合并HT的PTC患者術中甲狀旁腺誤切的獨立危險因素(P<0.05)，見圖1。

圖1 多因素Logistic回歸分析影響患者術中甲狀旁腺誤切因素的森林圖

2.4 BP神經(jīng)網(wǎng)絡模型的構建

將上述影響合并HT的PTC患者術中甲狀旁腺誤切的7個因素作為輸入層納入BP神經(jīng)網(wǎng)絡模型，采用反復交叉驗證確定隱含層節(jié)點數(shù)，當隱含層節(jié)點數(shù)為5時，反復交叉驗證的均方根誤差最小，并以患者術后甲狀旁腺誤切情況作為輸出層，構建BP神經(jīng)網(wǎng)絡模型，見圖2。

a：反復交叉驗證確定隱含層節(jié)點數(shù)；b：BP神經(jīng)網(wǎng)絡模型圖2 BP神經(jīng)網(wǎng)絡模型的構建及隱含節(jié)點的確定

2.5 BP神經(jīng)網(wǎng)絡模型的評價

分別采用校準曲線和臨床決策曲線評價BP神經(jīng)網(wǎng)絡模型預測合并HT的PTC患者術中甲狀旁腺誤切的準確性和有效性。校準曲線結果顯示，模型的預測概率與實際概率的擬合度良好，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗顯示差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.846，P=0.114)，準確性較高；臨床決策曲線結果顯示，當BP神經(jīng)網(wǎng)絡模型的閾值概率為0.01～0.84時，凈獲益率>0，提示模型預測的有效性較好，見圖3。

a：校準曲線評價模型的準確性；b：臨床決策曲線評價模型的有效性圖3 BP神經(jīng)網(wǎng)絡模型的準確性和有效性評價

2.6 誤切組和非誤切組術后并發(fā)癥發(fā)生情況比較

924例患者隨訪6個月發(fā)現(xiàn)，誤切組患者低鈣血癥發(fā)生率為25.58%(11/43)，暫時性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率為34.88%(15/43)，其中3例患者同時并發(fā)低鈣血癥和暫時性甲狀旁腺功能減退，術后并發(fā)癥總發(fā)生率為53.49%(23/43)，均明顯高于非誤切組患者[低鈣血癥發(fā)生率、暫時性甲狀旁腺功能減退發(fā)生率及術后并發(fā)癥總發(fā)生率分別為3.29%(29/881)、6.58%(58/881)、8.85%(78/881)]，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=49.183、45.128、83.896,P<0.001)。2組患者術后6個月甲狀旁腺功能均恢復，無永久性甲狀旁腺功能減退發(fā)生。

3 討論

甲狀腺癌是一種惡性實體腫瘤，發(fā)病率上升較快，其中PTC是較常見的病理類型，是一種分化型甲狀腺癌，占所有甲狀腺癌的90%以上[9]。HT是一種常見的慢性特異性自身免疫性疾病，大多數(shù)患者可通過激素治療緩解甚至治愈，但少數(shù)病情嚴重的患者可能出現(xiàn)可疑癌變，需要進行手術治療[10]。研究表明，HT與PTC的關系密切，且有著相似的生物學基礎和發(fā)病機制，HT人群中PTC的發(fā)病率較健康人群明顯升高[11]。有研究顯示，HT是PTC的癌前病變，HT的慢性炎癥使甲狀腺濾泡上皮細胞中多種活性氧物質增加，出現(xiàn)DNA氧化損傷，此外，大量炎癥因子的持續(xù)釋放促進腫瘤微環(huán)境的形成，引起腫瘤細胞的增殖，從而導致PTC的發(fā)生[12]。目前臨床上治療PTC的方式以手術為主，由于PTC不易發(fā)生遠處轉移或復發(fā)，患者總體預后較好。但由于甲狀旁腺與其周圍組織相似，解剖位置緊貼甲狀腺，且其主要供應血管是甲狀腺的下動脈，在行甲狀腺癌根治術時容易造成甲狀旁腺血供障礙、挫傷或誤切等。有文獻報道顯示，甲狀旁腺誤切是導致患者甲狀腺癌根治術后甲狀旁腺功能減退、低鈣血癥等并發(fā)癥發(fā)生的獨立危險因素，嚴重影響患者的生活質量[13]。因此，本研究探討影響合并HT的PTC患者術中甲狀旁腺誤切的危險因素，以期制定合理有效的預防措施，提高PTC手術的安全性和有效性，降低術后并發(fā)癥的發(fā)生率。

目前已有學者報道了影響PTC患者術中甲狀旁腺誤切的危險因素，但鮮見關于影響合并HT的PTC患者術中甲狀旁腺誤切的危險因素的研究?？娪⒔艿萚14]的研究結果顯示，年齡≥45歲、男性、AJCC分期增高、雙側腫瘤與PTC患者術中發(fā)生甲狀旁腺損傷相關。在本研究中，年齡≥45歲、男性、AJCC分期Ⅳa期是導致合并HT的PTC患者術中甲狀旁腺誤切的獨立危險因素。年齡較大，特別是合并HT的患者，甲狀腺組織的炎癥水腫程度及其與周圍組織的粘連程度增加，手術難度增加，容易導致甲狀旁腺誤切。男性患者的體型普遍較大，術區(qū)較深，術中對甲狀旁腺的辨別較為困難，這可能是導致男性患者術中甲狀旁腺誤切率高于女性患者的原因，但具體原因還需進一步研究。AJCC分期分期越高，提示腫瘤侵襲性越強，侵犯周圍組織的可能性越大，進而導致病變組織與周圍組織融合，給手術分離、層面的解剖帶來一定難度。本研究未發(fā)現(xiàn)雙側腫瘤與患者術中甲狀旁腺誤切相關，與繆英杰等[14]的研究結果存在差異，可能與本研究納入的PTC患者合并HT有關，具體機制還需進一步探討。王興等[15]研究表明，被膜受侵犯是導致術中甲狀旁腺誤切的獨立危險因素，本研究也得出相似的結論，被膜受侵犯與合并HT的PTC患者術中甲狀旁腺誤切密切相關。分析其原因可能是腫瘤的被膜受侵犯，增加了手術范圍和手術精細解剖的難度，不利于術中對患者甲狀旁腺的保護。本研究中，雙側中央?yún)^(qū)淋巴結清掃是導致合并HT的PTC患者術中甲狀旁腺誤切的獨立危險因素，與倪幫高等[16]的研究結果一致。根據(jù)甲狀旁腺的朱氏分型[17]，容易誤切的甲狀旁腺分型包括A1、A2、A3、B1、B2和B3型，其中B1型和B3型甲狀旁腺位于中央?yún)^(qū)淋巴組織，與腫大淋巴結粘連不易識別，特別是PTC合并HT時，粘連情況更明顯，同時，術中為了追求中央?yún)^(qū)淋巴結清掃的徹底性，甲狀旁腺及其血供的原位保留難度增加，從而導致甲狀旁腺誤切的風險增加。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，切除淋巴結數(shù)目≥3枚是導致患者術中甲狀旁腺誤切的獨立危險因素，與Zhang等[18]的研究結果類似。其原因可能是HT的慢性炎癥導致頸淋巴結腫大，使臨床假陽性淋巴結數(shù)量增加，與癌細胞混雜難辨，術中擴大淋巴結清掃范圍，增加陰性淋巴結的切除數(shù)目，從而增加了術中甲狀旁腺誤切的風險。潘洪[19]的研究表明，手術時間長是導致合并HT的PTC患者術中甲狀旁腺損傷的獨立危險因素，本研究也證實了這一結論。手術時間延長表明手術難度較大，可能是由于HT的長期慢性炎癥導致甲狀腺組織充血水腫，體積增加，從而增加了其與周圍組織的粘連程度和解剖結構的復雜程度，術中操作更容易誤切甲狀旁腺。本研究還發(fā)現(xiàn)，PTC合并HT組中的女性比例明顯高于單純PTC組，這可能是由于女性患者體內雌激素水平較高，可通過激活相關信號通路調控甲狀腺癌細胞的增殖、凋亡和細胞周期，還可引起T細胞、B細胞等免疫細胞的功能異常，促進抗體分泌，參與女性HT和PTC的發(fā)生發(fā)展。本研究顯示，PTC合并HT組被膜受侵犯、側頸區(qū)淋巴結轉移患者比例也明顯增加，與Konturek等[20]的研究結果一致，這可能與HT促進PTC的發(fā)生發(fā)展有關，但該結果與Zhu等[21]報道的結果相反，HT在PTC被膜受侵犯、側頸區(qū)淋巴結轉移中的作用如何及具體作用機制還需進一步探討。合并HT是導致PTC患者發(fā)生側頸區(qū)淋巴結轉移的危險因素[20]，但合并與未合并HT的PTC患者術中甲狀旁腺誤切的影響因素是否有差異，HT是否增加了PTC患者術中甲狀旁腺誤切的風險還需要擴大樣本量進一步探究。

PTC患者術中甲狀旁腺誤切是導致術后并發(fā)癥的重要原因[13]。在本研究中誤切組患者術后暫時性甲狀旁腺功能減退及低鈣血癥的發(fā)生率明顯高于非誤切組。PTH能夠維持鈣和磷在血液中的動態(tài)平衡，其水平變化能夠直接反映甲狀旁腺功能的改變。當PTH水平大幅下降時，提示患者出現(xiàn)甲狀旁腺功能減退，同時對破骨細胞和骨細胞的刺激作用減輕，骨鈣釋放入血、腸道和腎小管對鈣離子的重吸收減少，遠端腎小管對磷離子的重吸收增加，導致血鈣水平下降，血鈣和血磷平衡失調，從而出現(xiàn)低鈣血癥。

根據(jù)上述影響合并HT的PTC患者術中甲狀旁腺誤切的危險因素和保護因素，制定如下預防策略：①提高醫(yī)生對甲狀旁腺的辨別能力，可從顏色上區(qū)分，甲狀旁腺為橙黃色，與甲狀腺分離后由于供血受損會變成棕黃色或棕黑色；②提高醫(yī)生的操作技術水平，熟悉甲狀旁腺的解剖位置，對于上位甲狀旁腺應重點保護其血供，對于下位甲狀旁腺則以原位保護為主；③應合理實施雙側中央?yún)^(qū)淋巴結清掃；④對年齡≥45歲、男性及AJCC分期Ⅳa期的患者，術中更應引起注意，制定合理的手術方案。

綜上所述，年齡≥45歲、男性、AJCC分期Ⅳa期、被膜受侵犯、雙側中央?yún)^(qū)淋巴結清掃、切除淋巴結數(shù)目≥3枚、手術時間2.5～3 h均是導致合并HT的PTC患者術中甲狀旁腺誤切的獨立危險因素，制定合理的預防策略有利于降低患者術中甲狀旁腺的誤切率和并發(fā)癥發(fā)生率。在今后的臨床治療和研究中，還需繼續(xù)累積并總結術中保護甲狀旁腺的經(jīng)驗，提高對甲狀旁腺的辨別和保護能力。