生長(zhǎng)激素缺乏癥患兒胰島素生長(zhǎng)因子-1水平與體格及眼部發(fā)育的關(guān)系研究

駱泓波 鄭青青 沈雨 沈婷 董如亞 洪朝陽(yáng)

生長(zhǎng)激素（growth hormone,GH）是一種促進(jìn)機(jī)體代謝和蛋白質(zhì)合成以維持機(jī)體正常生長(zhǎng)發(fā)育的肽類(lèi)激素。GH通過(guò)與相應(yīng)的GH受體結(jié)合，促進(jìn)身體的發(fā)育；通過(guò)刺激軟骨細(xì)胞的分化，提高骨密度；通過(guò)刺激氨基酸攝入，促進(jìn)脂質(zhì)分解和蛋白質(zhì)合成；通過(guò)促進(jìn)胸腺細(xì)胞的分化成熟，刺激免疫系統(tǒng)[1]。生長(zhǎng)激素缺乏癥（growth hormone deficiency,GHD）是GH分泌減少或缺乏引起的生長(zhǎng)發(fā)育障礙性疾病，是導(dǎo)致兒童身材矮小的重要原因[2]。胰島素生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor 1,IGF-1）是一種與胰島素結(jié)構(gòu)和功能相似的多肽，可促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、成熟，同時(shí)介導(dǎo)GH對(duì)機(jī)體的促生長(zhǎng)發(fā)育作用[3]。既往研究發(fā)現(xiàn)IGF-1在維持視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的結(jié)構(gòu)和內(nèi)環(huán)境平衡方面發(fā)揮重要作用，是保證眼部正常發(fā)育的必要條件[4]。也有研究表明兒童生長(zhǎng)發(fā)育主要受GH-IGF-1軸的調(diào)控，人體GH雖呈脈沖式分泌，但血清IGF-1水平相對(duì)穩(wěn)定[5-6]。本研究通過(guò)檢測(cè)GHD患兒身高、體重、BMI、骨齡等體格生長(zhǎng)發(fā)育參數(shù)和等效球鏡度（spherical equivalent,SE）、眼軸長(zhǎng)度（ocular axial length,AL）、前房深度（anterior chamber depth,ACD）、平均角膜曲率（average corneal curvature,Km）等眼部生物學(xué)參數(shù)及血清IGF-1水平，并與正常兒童進(jìn)行比較，探討GHD患兒血清IGF-1水平與體格生長(zhǎng)發(fā)育以及眼部發(fā)育的關(guān)系。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2020年7月至2021年7月在浙江省人民醫(yī)院兒科就診的GHD患兒80例作為研究組，其中男39例（48.75%），女41例（51.25%）；年齡6～14（10.35±2.08）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)（參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組《矮身材兒童診治指南》）：（1）身高落后于同年齡、同性別正常健康兒童身高的第3百分位數(shù)[減1.88個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差]或減2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以下；（2）年生長(zhǎng)率＜5 cm/年（3歲至青春期前）；（3）勻稱(chēng)性矮小、面容幼稚；（4）智力發(fā)育正常；（5）骨齡落后于實(shí)際年齡；（6）兩項(xiàng)GH藥物激發(fā)試驗(yàn)GH峰值均＜10 μg/L；（7）IGF-1水平低于正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有青光眼、先天性白內(nèi)障、角膜病變、眼外傷眼部疾病史或既往眼部手術(shù)史者；（2）早產(chǎn)兒；（3）既往患全身性疾病者（如心血管疾病、高血壓、甲狀腺相關(guān)疾病、肥胖癥、肝臟或腎臟疾病者和染色體異常等）；（4）無(wú)法定期隨訪(fǎng)兒童。選取同期在浙江省人民醫(yī)院行常規(guī)體格生長(zhǎng)發(fā)育篩查的正常兒童69名作為對(duì)照組，其中男29名（42.03%），女40名（57.97%）；年齡5～13（9.83±2.04）歲。兩組兒童性別和年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)浙江省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有納入兒童均自愿參加本研究并由其監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 體格生長(zhǎng)發(fā)育參數(shù)的測(cè)量 生長(zhǎng)發(fā)育參數(shù)包括性別、年齡、身高（m）、體重（kg）、BMI、骨齡及生理年齡與骨齡差值。身高為脫鞋后站立時(shí)頭頂至地面的高度，精確到0.01 m。體重為除去外衣和脫鞋后的稱(chēng)重值，精確到0.01 kg。身高、體重由同一位醫(yī)師按標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行測(cè)量（≥3次），取平均值，通過(guò)公式BMI=體重（kg）/身高（m）2，計(jì)算BMI值。通過(guò)拍攝兒童左手腕正位X線(xiàn)片測(cè)量骨齡，分析骨骺的形狀、大小及數(shù)量，參照《中國(guó)兒童骨齡評(píng)分法》評(píng)定骨齡。生理年齡與骨齡差值，即計(jì)算骨齡與生理年齡的差值。

1.2.2 眼部生物學(xué)參數(shù)的測(cè)量 納入兒童均至眼科門(mén)診接受眼科相關(guān)檢查，檢測(cè)指標(biāo)包括雙眼SE、AL、ACD、Km。所有兒童行充分睫狀肌麻痹后使用全自動(dòng)電腦驗(yàn)光儀測(cè)量屈光度，重復(fù)3次后得到驗(yàn)光結(jié)果，再使用綜合驗(yàn)光儀進(jìn)行矯正得到最終的球鏡度數(shù)、柱鏡度數(shù)及其軸位，計(jì)算SE=球鏡度數(shù)+1/2柱鏡度數(shù)。由同一位有經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)師使用眼科光學(xué)生物測(cè)量?jī)x（型號(hào)：IOL master，德國(guó)蔡司公司）測(cè)量AL、ACD、垂直角膜曲率（K1、K2）。所有測(cè)量至少重復(fù)3次以上，Km=（K1+K2）/2。

1.2.3 IGF-1水平的檢測(cè) 治療前采集所有納入兒童6:00～7:00空腹外周靜脈血2 ml，離心后取上清液，于-25℃低溫冰箱內(nèi)保存?zhèn)溆谩２捎没瘜W(xué)發(fā)光法檢測(cè)兒童血清IGF-1水平，操作步驟參照IGF-1測(cè)定試劑盒（L2KGF2，英國(guó)西門(mén)子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司）說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件。采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)判斷計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用 Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman秩相關(guān)分析GHD患兒眼部生物學(xué)參數(shù)與體格生長(zhǎng)發(fā)育參數(shù)的相關(guān)性以及血清IGF-1水平與體格生長(zhǎng)發(fā)育、眼部生物學(xué)參數(shù)的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組兒童體格生長(zhǎng)發(fā)育參數(shù)的比較 研究組患兒身高、體重、BMI均小于對(duì)照組，生理年齡與骨齡差值大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；但兩組兒童骨齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組兒童體格生長(zhǎng)發(fā)育參數(shù)的比較

2.2 兩組兒童眼部生物學(xué)參數(shù)的比較 兩組兒童雙眼SE、AL、ACD、Km比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表2，因此本研究選取右眼進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。研究組患兒右眼AL小于對(duì)照組，Km大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組患兒右眼SE、ACD比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表3。

表2 兩組兒童雙眼生物學(xué)參數(shù)的比較

表3 兩組兒童右眼生物學(xué)參數(shù)的比較

2.3 兩組兒童血清IGF-1水平的比較 研究組患兒血清 IGF-1水平為393.50（258.00，520.50）ng/ml，低于對(duì)照組的418.00（339.00，576.00）ng/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.365，P＜0.05）。

2.4 GHD患兒眼部生物學(xué)參數(shù)與體格生長(zhǎng)發(fā)育參數(shù)的相關(guān)性分析 Spearman秩相關(guān)分析顯示GHD患兒性別與Km呈正相關(guān)（P＜0.05）；年齡、身高、骨齡與SE、Km均呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05），與AL、ACD均呈正相關(guān)（均P＜0.05）；體重與AL、ACD均呈正相關(guān)（均P＜0.05），與Km呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；BMI與AL、ACD均呈正相關(guān)（均P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 GHD患兒眼部生物學(xué)參數(shù)與體格生長(zhǎng)發(fā)育參數(shù)的相關(guān)性分析

2.5 GHD患兒血清IGF-1水平與體格生長(zhǎng)發(fā)育、眼部生物學(xué)參數(shù)的相關(guān)性分析 Spearman秩相關(guān)分析顯示GHD患兒血清IGF-1水平與年齡、身高、體重、BMI、骨齡、AL、ACD均呈正相關(guān)（rs=0.646、0.709、0.634、0.401、0.708、0.349、0.291，均P＜0.05），與SE呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.223，P＜0.05），與性別、Km均無(wú)相關(guān)性（rs=0.094、-0.084，均P＞0.05）。

3 討論

GHD是由于腺垂體合成和分泌生長(zhǎng)激素部分或完全缺乏，或由于GH分子結(jié)構(gòu)異常、受體異常等所致的生長(zhǎng)發(fā)育障礙性疾病。在兒童生長(zhǎng)發(fā)育階段，當(dāng)GH缺乏時(shí)，可導(dǎo)致全身各系統(tǒng)發(fā)育不良，出現(xiàn)身材矮小、年生長(zhǎng)速率緩慢、骨骼發(fā)育障礙等[7]。雖然本研究中GHD患兒與正常兒童骨齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但GHD患兒生理年齡與骨齡差值大于正常兒童，也支持了這一觀點(diǎn)。

GH以?xún)?nèi)分泌、自分泌和旁分泌的方式作用于眼部，促進(jìn)其生長(zhǎng)發(fā)育，尤其是影響眼屈光系統(tǒng)的發(fā)育[8]。嬰兒出生后，屈光狀態(tài)以遠(yuǎn)視占主導(dǎo)，眼軸進(jìn)一步增長(zhǎng)，屈光狀態(tài)向正視及近視發(fā)展[9]。既往有研究表明GHD患兒AL較短，更易形成遠(yuǎn)視屈光狀態(tài)，從而出現(xiàn)斜視、弱視、青光眼等并發(fā)癥[3]。與正常兒童相比，GHD患兒表現(xiàn)為AL縮短，Km增大，然而SE不具有明顯差異。Wei等[10]認(rèn)為身高較高的人往往有更長(zhǎng)的AL，更深的前房和更平坦的角膜，本研究發(fā)現(xiàn)兩組兒童ACD比較無(wú)明顯差異，但也有研究報(bào)道GHD患者較正常人群的ACD更淺[3]，這需要更多的樣本量來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

既往研究報(bào)道眼部生物學(xué)特征的早期變化伴隨著兒童身體發(fā)育的過(guò)程[11]。GH缺乏患兒全身生長(zhǎng)發(fā)育均落后于正常兒童，明確其體格生長(zhǎng)發(fā)育與眼部生物學(xué)特征的相關(guān)性有助于及時(shí)預(yù)測(cè)和盡早干預(yù)GHD患兒眼部發(fā)育的異常。既往研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)，眼部逐漸生長(zhǎng)發(fā)育，AL變長(zhǎng)、ACD加深，SE趨于近視化[12]，與本研究結(jié)果一致，而Km降低可能與隨著角膜直徑的增大，需要更平坦的角膜曲率來(lái)使光線(xiàn)聚焦在視網(wǎng)膜上成像有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)身高和AL發(fā)育之間存在共同的遺傳信號(hào)通路，且認(rèn)為更高的兒童更容易出現(xiàn)AL增長(zhǎng)和近視發(fā)生[13]，Km隨著AL的增長(zhǎng)而變小以維持眼部的正視狀態(tài)[14]，本研究也論證了這一觀點(diǎn)。本研究還發(fā)現(xiàn)體重與AL、ACD均呈正相關(guān)，與Km呈負(fù)相關(guān)，與SE不具有相關(guān)性，而既往有研究報(bào)道體重更重的人AL更長(zhǎng)，ACD更深，更容易出現(xiàn)近視[15]，體重與屈光的相關(guān)性仍需要更多的研究來(lái)驗(yàn)證。同樣，GHD患兒骨齡增長(zhǎng)緩慢，導(dǎo)致體格生長(zhǎng)發(fā)育不良，眼部發(fā)育情況也隨之遲緩。因此，機(jī)體可能存在共有的機(jī)制通路來(lái)調(diào)控身體和眼部的協(xié)同發(fā)育，具體需要將來(lái)進(jìn)一步明確。

IGF-1水平可以反映內(nèi)源性GH的分泌狀態(tài)，可以作為評(píng)價(jià)和篩選GHD的有效手段[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn)GHD患兒IGF-1血清水平明顯低于正常兒童，這與既往研究相同[3]。IGF-1水平的表達(dá)受年齡因素影響較大，在兒童期呈S形曲線(xiàn)，4～5歲為低峰，高峰一般出現(xiàn)在13～15歲[18]。本研究GHD患兒年齡在6～14歲，研究顯示其血清IGF-1水平與年齡基本呈正相關(guān)，與上述研究結(jié)果相同。既往有研究表明特發(fā)性矮小癥患兒的身高和體重與IGF-1水平均呈正相關(guān)[19]，且IGF-1水平的下降會(huì)抑制下丘腦對(duì)垂體GH的分泌作用[20]，從而使兒童生長(zhǎng)緩慢，因此低水平IGF-1的GHD患兒身高和體重水平偏低。本研究發(fā)現(xiàn)GHD患兒IGF-1水平與BMI呈正相關(guān)，這與王盼盼等[21]研究一致，但他們將GHD患兒按青春期狀態(tài)分層后發(fā)現(xiàn)IGF-1水平與BMI在青春期前呈正相關(guān)，而在青春期時(shí)呈負(fù)相關(guān)。本研究顯示性別與IGF-1水平無(wú)相關(guān)性，然而有研究報(bào)道雌激素對(duì)GH-IGF-1軸存在抑制作用，可降低IGF-1水平[22]，提示性別對(duì)IGF-1水平可能存在影響。

研究發(fā)現(xiàn)人的角膜、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜中均存在GH和生長(zhǎng)激素受體，并認(rèn)為GH的表達(dá)和釋放在眼部發(fā)揮重要作用[23]。有研究報(bào)道接受IGF-1治療的先天性GH不敏感患者的AL、ACD比未經(jīng)治療者更大，進(jìn)一步支持了IGF-1對(duì)眼部生長(zhǎng)的影響[24]。低IGF-1水平的GHD患兒角膜更陡，AL更短，ACD更淺[25]，導(dǎo)致GHD患兒的遠(yuǎn)視狀態(tài)。GH-IGF-1軸在眼部發(fā)育與正視化的生理過(guò)程中相互作用。本研究發(fā)現(xiàn)IGF-1水平越低，GHD患兒AL越短、ACD越淺，SE越趨于遠(yuǎn)視，這與上述研究結(jié)果一致，而Km與IGF-1無(wú)明顯相關(guān)性，不能排除樣本量、測(cè)量誤差等因素的影響。

綜上所述，IGF-1水平與GHD患兒體格生長(zhǎng)發(fā)育以及眼部發(fā)育情況密切相關(guān)，其檢測(cè)可作為篩查和診斷GHD患兒體格生長(zhǎng)發(fā)育及眼部發(fā)育情況的重要指標(biāo)，應(yīng)盡早對(duì)GHD患兒完善相關(guān)檢查并及時(shí)給予治療，治療過(guò)程中同時(shí)應(yīng)關(guān)注其眼部的發(fā)育，從而更有效提高GHD患兒的視覺(jué)質(zhì)量。