高醛固酮血癥與代謝性疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

王鸝檐 魏玲 李治鵬

醛固酮是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangkotensin-aldosterone system,RAAS）中的重要部分，在機(jī)體內(nèi)主要通過(guò)鈉通道及鹽皮質(zhì)激素受體（mineralocorticoid receptor,MR）介導(dǎo)兩個(gè)途徑共同發(fā)揮病理生理作用。高醛固酮血癥分為原發(fā)性醛固酮增多癥（primary aldosteronism,PA）和繼發(fā)性醛固酮增多癥（secondary aldosteronism,SA），目前已有很多研究發(fā)現(xiàn)高醛固酮血癥與糖代謝受損、胰島素抵抗（insulin resistence,IR）、脂代謝、肥胖等代謝性疾病之間有相關(guān)性，本文就PA與上述代謝性疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展作一綜述。

1 醛固酮的合成、分泌及作用

線粒體內(nèi)的細(xì)胞色素P450亞族ⅪB多肽2基因（cytochrome p450,subfamily Ⅺ B,polypeptide 2 gene,CYP11B2），即醛固酮合成酶基因，編碼蛋白為醛固酮合成酶，該酶可以將去氧皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為醛固酮[1]。醛固酮的分泌包括兩種途徑：大部分由腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌；少部分由心肌、血管內(nèi)皮和腦組織等局部組織分泌。促進(jìn)醛固酮分泌釋放的調(diào)節(jié)因素包括RAAS系統(tǒng)、去甲腎上腺素、血鉀、內(nèi)皮素等。醛固酮在機(jī)體內(nèi)主要通過(guò)鈉通道及MR介導(dǎo)兩個(gè)途徑共同發(fā)揮病理生理作用[2]。

2 高醛固酮血癥的分類

血漿醛固酮水平增多即稱為高醛固酮血癥。高醛固酮血癥大致分為PA和SA兩類。

PA是由于腎上腺皮質(zhì)球狀帶病變導(dǎo)致的醛固酮過(guò)量分泌,使RAAS系統(tǒng)活性被反饋性抑制，主要表現(xiàn)為血壓升高、血鉀降低[3]。PA是繼發(fā)性高血壓最常見的病因，也是目前高血壓中最容易被治愈的一種形式[4]。PA包括6種類型，其中特發(fā)性醛固酮增多癥（idiopathic hyperaldosteronism,IHA）和醛固酮瘤（aldosterone-producing adenoma,APA）最常見，前者占PA發(fā)生率的60%，后者占PA發(fā)生率的35%[3]。一旦確診PA，重點(diǎn)是區(qū)分手術(shù)治療的類型（如APA）和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist,MRA）治療的類型（如IHA）。

SA是由于非腎上腺皮質(zhì)病變導(dǎo)致的醛固酮過(guò)量分泌。包括局部組織如心肌、血管內(nèi)皮及腦組織等過(guò)度分泌醛固酮引起的醛固酮水平升高，以及利尿劑、低血容量、腎病綜合征、低鉀血癥、心力衰竭等所致的醛固酮水平升高。

目前關(guān)于醛固酮增多癥與代謝性疾病相關(guān)性的研究中，大部分都以PA作為研究對(duì)象，SA相關(guān)的研究較少。本綜述中的研究多來(lái)源于PA與代謝性疾病的相關(guān)數(shù)據(jù)。

3 高醛固酮血癥與糖代謝的相關(guān)性

研究發(fā)現(xiàn)醛固酮與糖代謝有著緊密聯(lián)系。高醛固酮血癥可引起血糖水平升高，使2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）發(fā)病率增加。

3項(xiàng)不同的人群研究，包括一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)和日本的高血壓受試者，一項(xiàng)針對(duì)法國(guó)的普通人群受試者，以及一項(xiàng)針對(duì)意大利、比利時(shí)和英國(guó)人群的研究均發(fā)現(xiàn)編碼醛固酮合成的CYP11B2基因啟動(dòng)子區(qū)單核苷酸多態(tài)性-344 T/C與FPG水平升高、T2DM發(fā)病率增加以及對(duì)代謝綜合征易感性增加存在相關(guān)性[5]。在上述兩項(xiàng)歐洲研究中，這種相關(guān)性更明顯。在一項(xiàng)果糖喂養(yǎng)的大鼠研究中，大鼠體內(nèi)的醛固酮通過(guò)增加骨骼肌的血清/糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶1的表達(dá)誘導(dǎo)葡萄糖不耐受。血清/糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶1是一種受MR激活調(diào)節(jié)的激酶，這表明醛固酮可能通過(guò)MR直接作用于骨骼肌[5]。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，IHA和APA患者糖尿病患病率為16.0%和15.5%，這與代謝綜合征患者中的糖尿病患病率相比無(wú)明顯差異[6]。有研究證實(shí)，PA患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，一項(xiàng)對(duì)2 210例PA患者的研究發(fā)現(xiàn)，21.6%的PA患者有糖尿病[7]。

高醛固酮血癥治療對(duì)糖代謝的影響程度存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)前瞻性大樣本隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與原發(fā)性高血壓（essential hypertension,EH）患者相比，PA患者腎上腺切除術(shù)后發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)降低，表明PA與糖代謝異?？赡艽嬖谝蚬P(guān)系[8]。一項(xiàng)關(guān)于PA患者與對(duì)照組治療前后的葡萄糖代謝變化的研究發(fā)現(xiàn)，PA患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高，且胰島素分泌低于對(duì)照組[9]。腎上腺切除術(shù)后，糖尿病患病率和FPG顯著降低，且腎上腺切除比MRA治療能更有效地改善血糖狀態(tài)。也有研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺切除雖然改善了APA患者的FPG，卻沒有改善葡萄糖耐量。部分研究發(fā)現(xiàn)MRA治療并未改善小部分IHA受試者的胰島素敏感性或葡萄糖代謝，且發(fā)現(xiàn)肥胖可能是IHA治療后患者糖耐量未改善的獨(dú)立因素[10-11]。

上述多項(xiàng)研究提示，高醛固酮血癥可引起血糖水平升高，引起T2DM發(fā)病率增加。

4 高醛固酮血癥與IR的相關(guān)性

多項(xiàng)研究表明高醛固酮血癥與IR顯著相關(guān)，高濃度血漿醛固酮通過(guò)與MR結(jié)合，減弱胰島素受體底物1的表達(dá)，阻斷下游Akt信號(hào)通路等引起IR。

葡萄糖及胰島素通過(guò)刺激血管內(nèi)皮產(chǎn)生一氧化氮引起血管擴(kuò)張，增加葡萄糖和胰島素向機(jī)體各個(gè)部位的輸送[9]。血漿醛固酮水平升高和MR活化會(huì)增加活性氧并促進(jìn)內(nèi)皮重塑，最終減少胰島素和葡萄糖的輸送。醛固酮通過(guò)MR和Src激酶激活作用，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體的表達(dá)，激活絲裂原活化蛋白激酶途徑，促進(jìn)血管重塑[12]。因此使用MRA治療醛固酮增多癥可能通過(guò)改善血管內(nèi)皮功能及密度來(lái)增加胰島素敏感性。醛固酮還通過(guò)降低胰島素受體底物1的表達(dá)及阻斷下游Akt信號(hào)通路，引起離體血管平滑肌細(xì)胞的IR[13]。Then等[14]發(fā)現(xiàn)血漿醛固酮水平升高與IR顯著相關(guān)。在一項(xiàng)為期10年的普通人群非糖尿病受試者前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，納入的564例基線時(shí)無(wú)IR的個(gè)體中，151例在10年觀察期內(nèi)出現(xiàn)IR，醛固酮水平升高，盡管在正常范圍內(nèi)，也與IR相關(guān)[15]。

大部分研究表明，高醛固酮血癥治療后IR可得到改善，且手術(shù)治療效果優(yōu)于藥物治療。Lin等[16]發(fā)現(xiàn)腎上腺切除術(shù)及螺內(nèi)酯治療后的血漿醛固酮水平與IR呈正相關(guān)，表明PA患者代謝綜合征的患病率較高，且腎上腺切除術(shù)后血漿醛固酮水平下降及胰島素敏感性改善均優(yōu)于螺內(nèi)酯治療。有研究表明，MRA治療不能改善胰島素分泌受損，是由于醛固酮通過(guò)MR非依賴性機(jī)制損害胰島素分泌[17]。Huang等[18]發(fā)現(xiàn)APA患者經(jīng)腎上腺切除術(shù)可以減少糖皮質(zhì)激素分泌、降低代謝風(fēng)險(xiǎn)及糾正鹽皮質(zhì)激素過(guò)量，這也驗(yàn)證了腎上腺切除術(shù)改善胰島素敏感性效果優(yōu)于藥物治療，可以將腎上腺切除術(shù)作為改善PA患者IR的首選治療方式。

5 高醛固酮血癥與脂代謝的相關(guān)性

醛固酮水平與脂代謝改變之間的直接關(guān)系尚未得到證實(shí)，且相關(guān)報(bào)道觀點(diǎn)不一致。MR激活會(huì)增加白色脂肪及脂滴和細(xì)胞內(nèi)TG的積聚，MRA可減少脂肪細(xì)胞分化及脂肪生成[19-20]。一項(xiàng)對(duì)793例普通男性和938例普通女性的研究發(fā)現(xiàn)，血漿醛固酮水平與非HDL-C和LDL-C呈正相關(guān)，與HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)[21]。而Xu等[22]在1 020例初診高血壓患者中發(fā)現(xiàn)948例EH及44例PA患者，兩組間LDL-C、HDL-C、TC和TG水平無(wú)明顯差異。一項(xiàng)大樣本研究數(shù)據(jù)也表明血漿脂質(zhì)和醛固酮之間無(wú)直接關(guān)聯(lián)[19]。因此，醛固酮與脂代謝之間的病理生理關(guān)系仍有待闡明。

6 高醛固酮血癥與肥胖的相關(guān)性

醛固酮過(guò)量是否會(huì)促進(jìn)肥胖，或肥胖是否會(huì)導(dǎo)致醛固酮水平升高仍在研究中。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者血漿醛固酮水平過(guò)量，減重后血漿醛固酮水平逐漸下降[23]。有研究分析血壓正常的肥胖女性和男性脂肪組織與醛固酮水平之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)只有女性的醛固酮水平與內(nèi)臟脂肪組織和BMI有明顯的正相關(guān)，且不依賴于腎素，這增加了脂肪組織對(duì)醛固酮產(chǎn)生性別特異性影響的可能[24]。還有研究表明，醛固酮的產(chǎn)生僅與皮下白色脂肪有關(guān)[25]。

肥胖患者體內(nèi)瘦素水平明顯升高，瘦素可通過(guò)RAAS系統(tǒng)、腎上腺球狀帶細(xì)胞使醛固酮水平升高[26]。肥胖者的高瘦素血癥和高胰島素血癥會(huì)增強(qiáng)交感神經(jīng)活動(dòng)，從而激活RAAS系統(tǒng)[14，27-29]。在肥胖受試者中觀察到醛固酮升高的原因可能是在脂肪細(xì)胞的分泌產(chǎn)物（瘦素、抵抗素等）刺激下激活RAAS系統(tǒng)[25，30]。瘦素通過(guò)β腎上腺素受體使腎素釋放來(lái)刺激交感神經(jīng)活動(dòng)。另一方面，交感神經(jīng)系統(tǒng)使白色脂肪組織中血管緊張素原水平升高，從而激活RAAS系統(tǒng)[31]。瘦素還可作用于腎上腺球狀帶細(xì)胞，通過(guò)依賴鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的信號(hào)通路增強(qiáng)CYP11B2的表達(dá)，從而使醛固酮水平升高[8，32]。由于瘦素在肥胖者中明顯升高，小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在正常飲食和高脂肪飲食的小鼠中輸注瘦素后，醛固酮水平升高，從而將瘦素作為醛固酮升高的直接刺激因子[30]。有研究發(fā)現(xiàn)CYP11B2基因和瘦素受體均存在于人腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞中，這可為瘦素刺激后醛固酮水平依賴性升高作出解釋[30]。Ohno等[33]研究證明IHA患者肥胖率顯著高于APA或EH患者，且推測(cè)與肥胖有關(guān)的刺激因子可能是IHA的發(fā)病機(jī)制之一，在此類患者中，RAAS非依賴性瘦素引起的醛固酮水平升高不僅為IHA的發(fā)病機(jī)制提供依據(jù)，也解釋了研究中提出的腎素抑制和醛固酮與腎素比值升高的原因。

醛固酮會(huì)降低脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性。研究表明，醛固酮使脂肪細(xì)胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4、胰島素受體底物1、磷酸肌醇3-激酶和Akt磷酸化降低，使脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取下降[15，34]。脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的醛固酮可能通過(guò)旁分泌和自分泌的方式發(fā)揮作用，影響脂肪細(xì)胞的分化[35]。MR是一種重要的促脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子，可在醛固酮刺激下促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，從而降低胰島素敏感性[35-36]。目前，醛固酮對(duì)脂肪細(xì)胞胰島素敏感性的直接作用仍在研究中，因?yàn)槿┕掏獌H在可能激活糖皮質(zhì)激素受體的濃度下才會(huì)損害胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路。

總之，高醛固酮血癥與肥胖的因果關(guān)系仍無(wú)法明確，需要進(jìn)一步的體內(nèi)研究及對(duì)患者的長(zhǎng)期觀察明確。

7 高醛固酮血癥與皮質(zhì)醇共分泌的相關(guān)性

多項(xiàng)研究證實(shí)PA患者存在醛固酮與皮質(zhì)醇共分泌現(xiàn)象，即高醛固酮血癥與高皮質(zhì)醇血癥同時(shí)存在。一項(xiàng)對(duì)新確診PA患者24 h尿類固醇水平進(jìn)行質(zhì)譜分析的研究表明，PA患者的糖皮質(zhì)激素與醛固酮水平均升高[37]。在這個(gè)PA隊(duì)列中，代謝危險(xiǎn)因素與糖皮質(zhì)激素緊密相關(guān)，但與鹽皮質(zhì)激素?zé)o關(guān)。伴皮質(zhì)醇共分泌的PA患者與輕度皮質(zhì)醇升高者有類似的高皮質(zhì)醇血癥，即“亞臨床庫(kù)欣綜合征”，這與PA患者代謝風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)[38-39]。日本的一項(xiàng)大型多中心隊(duì)列研究表明PA患者糖尿病患病率高主要與伴發(fā)的亞臨床皮質(zhì)醇增多癥相關(guān)[7]。故有學(xué)者提出PA患者的代謝風(fēng)險(xiǎn)可能是由糖皮質(zhì)激素而非鹽皮質(zhì)激素過(guò)量引起的。這驗(yàn)證了Kwak等[9]的研究，接受腎上腺切除術(shù)治療的PA患者患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)降低，而接受MRA治療的PA患者T2DM患病率更高，可能是由于腎上腺切除術(shù)可以使升高的皮質(zhì)醇降低[40]。

多項(xiàng)研究表明PA患者的代謝性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，與糖皮質(zhì)激素過(guò)量分泌關(guān)系更密切。

8 結(jié)論

目前已有許多研究發(fā)現(xiàn)高醛固酮血癥導(dǎo)致IR和糖代謝異常的機(jī)制。但關(guān)于醛固酮對(duì)胰島素分泌和β細(xì)胞功能的影響，仍需要進(jìn)一步研究。高醛固酮血癥與肥胖的因果關(guān)系仍無(wú)法明確，需要進(jìn)一步的體內(nèi)研究及對(duì)患者的長(zhǎng)期觀察明確。醛固酮過(guò)量是否會(huì)影響脂代謝也仍在研究中。目前發(fā)現(xiàn)很多PA患者出現(xiàn)皮質(zhì)醇共分泌的現(xiàn)象，因此需要進(jìn)一步研究血漿醛固酮水平升高、糖皮質(zhì)激素和各種代謝參數(shù)之間的關(guān)聯(lián)。