皮膚黑色素瘤術(shù)后患者預(yù)后列線圖模型的構(gòu)建與驗(yàn)證△

鄢潔，李鳳娟，王海彥，陸曉鷗，石長(zhǎng)青，劉菁，陳宏泉

青島大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，山東 青島 266000

惡性黑色素瘤是侵襲性高、轉(zhuǎn)移早、預(yù)后極差的高度惡性腫瘤，其中皮膚惡性黑色素瘤是最常見(jiàn)的惡性腫瘤[1-2]，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈增高趨勢(shì)，年增長(zhǎng)率為3%～5%，約占所有腫瘤相關(guān)死亡的5%[3]。對(duì)于局部增生或原位癌等早期皮膚黑色素瘤（cutaneous melanoma，CM），通過(guò)手術(shù)可痊愈，發(fā)展到中晚期特別是轉(zhuǎn)移的CM則很難治愈，術(shù)后復(fù)發(fā)率極高，但隨著手術(shù)方法、技術(shù)的不斷改進(jìn)和聯(lián)合治療，成功率明顯提高[2,4]。因此目前絕大部分CM患者仍需要手術(shù)治療。但是目前針對(duì)CM術(shù)后患者預(yù)后的分析尚且有限，更無(wú)相關(guān)的預(yù)測(cè)模型研究，所以本研究對(duì)CM術(shù)后患者的預(yù)后進(jìn)行分析，構(gòu)建預(yù)后列線圖模型并進(jìn)行驗(yàn)證，以預(yù)測(cè)CM術(shù)后患者的預(yù)后，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料收集

從監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance，Epidemiollgy and End Result，SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)選取2004—2015年的CM術(shù)后患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①第一原發(fā)癌，包含肢端惡性黑色素瘤；②病理診斷為CM并提供關(guān)于TNM分期的完整信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：①生存、隨訪、死因信息缺失或其他重要臨床特征不完整；②疑似CM但未經(jīng)病理診斷。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入1208例CM患者，提取數(shù)據(jù)庫(kù)中年齡、性別、種族、原發(fā)部位、腫瘤深度、組織學(xué)特征、潰瘍、分級(jí)和美國(guó)癌癥聯(lián)合委 員 會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期等信息。所有作者均已簽署授權(quán)并被允許訪問(wèn)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.2 列線圖構(gòu)建

根據(jù)P＜0.05的標(biāo)準(zhǔn)，使用單因素與多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型確定總生存率的重要預(yù)測(cè)因素，構(gòu)建列線圖。對(duì)1208例樣本隨機(jī)分配，按7∶3的比例分為訓(xùn)練隊(duì)列與驗(yàn)證隊(duì)列。

1.3 列線圖驗(yàn)證

訓(xùn)練隊(duì)列的患者被用來(lái)建立列線圖，驗(yàn)證隊(duì)列的患者被用來(lái)驗(yàn)證列線圖，計(jì)算每例患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，反映總生存率的風(fēng)險(xiǎn)。使用驗(yàn)證隊(duì)列，將風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分作為因素進(jìn)行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線、校準(zhǔn)曲線評(píng)估列線圖性能，決策分析曲線（decision curve analysis，DCA）計(jì)算一系列閾值概率凈收益評(píng)估列線圖的臨床效用。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0軟件和R軟件（3.6.1版）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。通過(guò)R軟件將所有患者按照7∶3的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練隊(duì)列與驗(yàn)證隊(duì)列。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。影響因素分析采用Cox回歸分析。采用一致性指數(shù)和ROC曲線評(píng)估列線圖的辨別性能，曲線下面積（area under the curve，AUC）評(píng)估列線圖對(duì)總生存率的預(yù)測(cè)能力，校準(zhǔn)曲線評(píng)估列線圖的校準(zhǔn)能力，DCA曲線評(píng)估其凈收益和臨床性能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

本研究1208例CM患者，分為訓(xùn)練隊(duì)列848例（70.2%），驗(yàn)證隊(duì)列360例（29.8%）。訓(xùn)練隊(duì)列與驗(yàn)證隊(duì)列患者年齡、種族、性別、原發(fā)部位、分級(jí)、組織學(xué)特征、T分期、N分期、M分期、腫瘤深度及合并潰瘍情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表 1）

表1 訓(xùn)練隊(duì)列與驗(yàn)證隊(duì)列患者的臨床特征[n（%）]*

2.2 CM術(shù)后患者預(yù)后影響因素的單因素和多因素分析

多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，年齡、性別、N分期、M分期、腫瘤深度、原發(fā)部位、合并潰瘍情況均為CM術(shù)后患者預(yù)后的影響因素（P＜0.05）。（表2）

表2 CM術(shù)后患者預(yù)后影響因素的單因素及多因素Cox回歸分析

2.3 新型預(yù)后列線圖的構(gòu)建

根據(jù)多因素分析結(jié)果，新型預(yù)后列線圖包含7個(gè)因素。（圖 1）

圖1 列線圖預(yù)測(cè)CM術(shù)后患者36、60、84個(gè)月的總生存率

2.4 新型預(yù)后列線圖的驗(yàn)證

2.4.1 ROC曲線 使用訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列中的ROC曲線和AUC值評(píng)估列線圖，訓(xùn)練隊(duì)列一致性指數(shù)為0.829（95%CI：0.803～0.855），驗(yàn)證隊(duì)列一致性指數(shù)為 0.770（95%CI：0.709～0.831）。訓(xùn)練隊(duì)列36、60、84個(gè)月列線圖 AUC 分別為 0.864、0.863、0.854，驗(yàn)證隊(duì)列36、60、84個(gè)月列線圖AUC分別為0.757、0760、0.800，表明本研究列線圖的辨別能力良好。（圖 2）

圖2 各因素預(yù)測(cè)訓(xùn)練隊(duì)列與驗(yàn)證隊(duì)列CM術(shù)后患者總生存率的ROC曲線

2.4.2 校準(zhǔn)曲線 訓(xùn)練隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列中的預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際結(jié)果高度一致，表明列線圖模型的準(zhǔn)確度適中。（圖3）

圖3 訓(xùn)練隊(duì)列與驗(yàn)證隊(duì)列CM術(shù)后患者預(yù)后列線圖的校準(zhǔn)曲線

2.4.3 DCA 應(yīng)用DCA曲線驗(yàn)證該列線圖的臨床有效性，結(jié)果顯示，列線圖在預(yù)測(cè)CM術(shù)后患者總生存率方面具有良好的臨床適用性。（圖4）

圖4 訓(xùn)練隊(duì)列與驗(yàn)證隊(duì)列CM術(shù)后患者預(yù)后列線圖的DCA曲線

3 討論

CM作為一種高度侵襲性的腫瘤，病死率高，在皮膚癌中占90%[5]，發(fā)病率在皮膚惡性腫瘤中居首位[6-7]。雖然近年來(lái)在化療[8]、免疫治療[9-10]、靶向治療[11]等治療方式中取得了突破性進(jìn)展，但手術(shù)加病理學(xué)檢查仍是首選診斷治療措施[12]。現(xiàn)由于CM術(shù)后患者生存率仍然較低，對(duì)人類危害極大，因此準(zhǔn)確預(yù)測(cè)預(yù)后對(duì)于更好地管理CM術(shù)后患者至關(guān)重要。列線圖是多變量預(yù)后模型的圖形表示，可準(zhǔn)確評(píng)估特定時(shí)間個(gè)體生存概率，易于使用，比AJCC分期系統(tǒng)具有更明顯優(yōu)勢(shì)[13]。在本研究中，跨期年限12年，納入1208例患者，樣本量大、人群廣泛。本研究中，訓(xùn)練隊(duì)列與驗(yàn)證隊(duì)列患者年齡、種族、性別、原發(fā)部位、分級(jí)、組織學(xué)特征、T分期、N分期、M分期、腫瘤深度及合并潰瘍情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。多因素分析結(jié)果表明，年齡、性別、N期、M期、腫瘤深度、合并潰瘍情況以及原發(fā)部位均為CM術(shù)后患者預(yù)后的影響因素，再通過(guò)以上因素為CM術(shù)后患者構(gòu)建了36、60、84個(gè)月的預(yù)后列線圖，最后確定可能影響預(yù)后的因素，通過(guò)ROC曲線、校準(zhǔn)曲線和DCA進(jìn)行驗(yàn)證，進(jìn)一步提高了模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。

本研究結(jié)果顯示，男性特異性病死率高于女性，且年齡越大病死率越高，與既往研究結(jié)果一致。此前研究證明，黑色素瘤患者總生存率與性別、年齡相關(guān)，女性患者黑色素瘤的發(fā)病率更低、生存率更高，其可能與不同性別免疫功能的差異、突變負(fù)荷和氧化性DNA損傷修復(fù)相關(guān)，也可能與性別差異所導(dǎo)致的服裝差異或防曬行為相關(guān)[4,15]。此外，男性自行去醫(yī)院體檢的可能性較女性低，女性更早診斷出黑色素瘤，會(huì)導(dǎo)致在腫瘤進(jìn)展之前進(jìn)行更早、更成功的治療[16]。本研究結(jié)果顯示，CM術(shù)后患者的總生存率與腫瘤原發(fā)部位有關(guān)。此前有研究報(bào)道，黑色素瘤預(yù)后與原發(fā)部位相關(guān)[17]。AJCC是常見(jiàn)的分期系統(tǒng)，它不僅為當(dāng)前的腫瘤分類提供參考，而且可以有效進(jìn)行腫瘤分期，已有多項(xiàng)研究證明TNM分期與腫瘤患者的總生存率相關(guān)，分期不僅為預(yù)后評(píng)估和臨床決策提供信息，還有助于臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析，對(duì)腫瘤預(yù)后有著重要作用[18-20]。但是目前對(duì)腫瘤的研究揭示了TNM分期具有一定的臨床局限性[19-20]。每個(gè)患者都有很大的個(gè)體差異，CM患者不再僅僅滿足于TNM分期對(duì)患者預(yù)后和復(fù)查的指導(dǎo)。本研究中涵蓋了生物學(xué)因素如年齡、性別、原發(fā)部位、腫瘤深度、分級(jí)、組織學(xué)特征、TNM分期、合并潰瘍以進(jìn)一步為每位患者詳細(xì)地預(yù)測(cè)預(yù)后并制訂后續(xù)治療計(jì)劃，更準(zhǔn)確地估計(jì)了個(gè)體患者的生存期。

綜上所述，本研究有幾個(gè)局限性。首先，數(shù)據(jù)來(lái)自SEER數(shù)據(jù)庫(kù)，是一項(xiàng)具有固有缺陷的回顧性研究；其次，本研究是一項(xiàng)數(shù)據(jù)研究，受到SEER數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)在因素限制，如SEER數(shù)據(jù)沒(méi)有記錄患者病史、并發(fā)癥、腫瘤復(fù)發(fā)情況、全身性疾病，以及沒(méi)有患者手術(shù)、化療等具體治療方案，這部分的缺失可能會(huì)影響患者的術(shù)后預(yù)后預(yù)測(cè)。本研究表明年齡、性別、合并潰瘍、腫瘤深度、N分期、M分期均是CM術(shù)后患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，構(gòu)建的列線圖可以很好地預(yù)測(cè)此類患者預(yù)后，使用此列線圖，臨床醫(yī)師能夠獲得有用的指導(dǎo)，以選擇需要額外治療或強(qiáng)化隨訪的患者，這有助于為這些患者制訂個(gè)性化的治療方案。