耳穴壓豆改善惡性腫瘤伴失眠患者睡眠效果的Meta分析

王 迪 吳 霜 王 倩 楊 靜 孟英濤

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院1.腹部放療一病區(qū)；2.呼吸內(nèi)科三病區(qū)；3.婦科腫瘤三病區(qū)；4.消化內(nèi)科三病區(qū)；5.護(hù)理管理部，山東 濟(jì)南 250117

隨著社會(huì)發(fā)展，腫瘤已經(jīng)成為危害人類健康的主要疾病之一。失眠是臨床常見的睡眠障礙，在惡性腫瘤患者中發(fā)病率高達(dá)95%［1］。癌細(xì)胞增殖、分化及轉(zhuǎn)移會(huì)破壞人體器官形態(tài)，嚴(yán)重影響人體生理狀態(tài)。并且腫瘤治療會(huì)產(chǎn)生惡心、嘔吐以及脫發(fā)等副作用，患者容易產(chǎn)生焦慮、恐懼、抑郁等負(fù)性情緒，進(jìn)而出現(xiàn)失眠，而失眠又會(huì)對(duì)腫瘤患者的治療產(chǎn)生負(fù)面影響，從而使患者陷入惡性循環(huán)［2］。目前西醫(yī)治療失眠常采用藥物與非藥物治療兩種方式：藥物主要包括米氮平、非苯二氮類、苯二氮類等，研究表明，長(zhǎng)期使用藥物會(huì)出現(xiàn)耐藥性和藥物依賴性，因此長(zhǎng)期應(yīng)用安眠藥物受到一定限制［3］；非藥物治療失眠的方式包括睡眠衛(wèi)生教育、睡眠約束、刺激行為及矯正療法等。耳穴壓豆是中醫(yī)非藥物治療失眠的常用療法之一。研究表明，耳部有豐富的神經(jīng)、血管、淋巴，耳穴壓豆通過刺激相應(yīng)部位耳穴以通經(jīng)活絡(luò)，使耳部的神經(jīng)末梢和感受器接受刺激并向大腦皮層傳導(dǎo)，使之恢復(fù)正常的生理性睡眠［4］。耳穴壓豆創(chuàng)傷小，無毒副作用［5］，在很多領(lǐng)域療效顯著，已得到廣泛應(yīng)用。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于耳穴壓豆治療腫瘤伴失眠（入睡困難、早醒）效果的結(jié)論不一致，且目前尚無相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)作為循證指導(dǎo)。本研究采用Meta分析的方法探討耳穴壓豆改善惡性腫瘤伴失眠患者睡眠的效果，為臨床護(hù)理工作提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

遵循Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)和PRISMA指南進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析。

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：所有關(guān)于耳穴壓豆治療腫瘤伴失眠患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。②研究對(duì)象：確診為惡性腫瘤伴失眠者，惡性腫瘤的診斷由臨床表現(xiàn)、病理結(jié)果、影像學(xué)檢查等綜合確定。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用常規(guī)護(hù)理（控制飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、心理調(diào)節(jié)等）和耳穴壓豆或者同時(shí)聯(lián)合其他中醫(yī)護(hù)理綜合療法（如艾灸等）；對(duì)照組采用常規(guī)護(hù)理，常規(guī)護(hù)理內(nèi)容與試驗(yàn)組相同。④結(jié)局指標(biāo)：改善失眠的總有效率或匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①會(huì)議摘要、綜述類文獻(xiàn)、重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、無法查看全文文獻(xiàn)、非中英文文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)不完整或缺乏可提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③對(duì)照組和（或）試驗(yàn)組有除中醫(yī)護(hù)理以外的措施（如對(duì)照組使用西藥，試驗(yàn)組未使用）或中藥治療；④確診為惡性腫瘤前已存在失眠癥狀的患者。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of science、Embase 以及Cochrane Library 公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間均為自建庫至2021年5月31日。中文檢索詞為“耳穴壓豆or 耳穴埋籽or 耳穴貼壓or 耳穴埋豆or 耳穴壓籽or 耳穴治療or 耳穴療法or 耳穴貼壓法or 耳穴按摩”and“失眠or睡眠障礙or干擾睡眠or失眠癥or不寐or 不寐癥”。英文檢索詞為“auricular point sticking or auricular acupuncture or ear acupuncture or auricular point sticking therapy or auricular point acupressure”and“ insomnia or sleep disorder or hyposomnia or sleep disturbance or sleepless or sleep quality sleep disturbances or disturbed sleep”。

1.3 文獻(xiàn)篩選和提取

文獻(xiàn)檢索由2 名研究人員獨(dú)立完成，排除各數(shù)據(jù)庫重復(fù)文獻(xiàn)；通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；通過閱讀全文排除剩余不符合納入標(biāo)準(zhǔn)（如針對(duì)非惡性腫瘤患者的失眠研究）的文獻(xiàn)。提取內(nèi)容包括：作者、年份、隨機(jī)方法、研究對(duì)象（例數(shù)、年齡、性別）、干預(yù)措施、干預(yù)總時(shí)長(zhǎng)、測(cè)量時(shí)點(diǎn)、結(jié)局指標(biāo)、病種、治療方式等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane Handbook（5.1.0）質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、研究者及實(shí)施者的盲法、結(jié)局測(cè)量者的盲法、結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的完整性、選擇性研究結(jié)果的可能性、其他方面偏倚的來源。每項(xiàng)條目以“低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)、不清楚”進(jìn)行評(píng)價(jià)。由2名研究者獨(dú)立對(duì)每個(gè)條目進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果若出現(xiàn)分歧則同第3人商議解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 名研究人員分別進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和納入、數(shù)據(jù)提取、納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)。第3 名人員檢查所有結(jié)果的一致性，如有分歧則協(xié)商解決。采用Revman 5.3.5 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。本研究采用標(biāo)準(zhǔn)平均差（standard mean difference，SMD）和比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）對(duì)評(píng)估的相關(guān)參數(shù)進(jìn)行評(píng)估。使用I2評(píng)估異質(zhì)性大?。篒2統(tǒng)計(jì)值為0 ～ 50%表示異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若I2統(tǒng)計(jì)值≥50%表示異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若存在明顯的異質(zhì)性，則采用亞組分析尋找異質(zhì)性的來源。本研究采用單個(gè)文獻(xiàn)逐一剔除的方法進(jìn)行敏感性分析，驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)定性，使用漏斗圖評(píng)估納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選結(jié)果

初步檢索文獻(xiàn)5 061 篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)2 339篇，剩余文獻(xiàn)2 722篇，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)2 713篇，最終納入9篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析。文獻(xiàn)檢索及篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)特征

最終納入 9 篇［6-14］文獻(xiàn)，共計(jì) 792 例患者，其中試驗(yàn)組413 例（耳穴壓豆組198 例），對(duì)照組379 例，9篇文獻(xiàn)包含中文文獻(xiàn)7篇，英文文獻(xiàn)2篇。其中測(cè)量時(shí)點(diǎn)≤2周的有4篇文獻(xiàn)，2～4周的有3篇文獻(xiàn)，4～6周的有4篇文獻(xiàn)，6～8周的有1篇文獻(xiàn)，未提及測(cè)量時(shí)點(diǎn)的有1篇文獻(xiàn)。有2篇文獻(xiàn)兩組同時(shí)使用西藥，有4篇文獻(xiàn)使用中醫(yī)綜合護(hù)理，僅有1篇文獻(xiàn)使用了安慰劑對(duì)照。有6篇文獻(xiàn)報(bào)告了改善失眠有效率的結(jié)局指標(biāo)，有8篇文獻(xiàn)報(bào)告了PSQI的結(jié)局指標(biāo)。納入文獻(xiàn)的基本特征詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量

納入的 9 篇文獻(xiàn)中有 6 篇［6-7，9，11-12，14］使用了隨機(jī)數(shù)字表法分組，1 篇［13］文獻(xiàn)使用 1∶1 抽簽的方法分組，2 篇［8，10］文獻(xiàn)未提及分組方法。僅有 2 篇［9，14］文獻(xiàn)設(shè)置了分配隱藏，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)，其余文獻(xiàn)均未報(bào)告。僅有1 篇［14］文獻(xiàn)實(shí)施安慰劑，對(duì)受試者實(shí)施了盲法，雖然本研究無法對(duì)實(shí)施者實(shí)行盲法，但不會(huì)對(duì)本研究結(jié)果產(chǎn)生影響，因此評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。僅有2篇［9，13］文獻(xiàn)交代了結(jié)局測(cè)量者的盲法，其余文獻(xiàn)均未報(bào)告。3 篇［9，13-14］文獻(xiàn)失訪率均在 20%以下并且明確報(bào)告了脫落及失訪的原因；6篇［6-8，10-12］文獻(xiàn)雖然提到隨機(jī)分組的人數(shù)和結(jié)果分析的人數(shù)是相同的，但結(jié)果部分沒有明確提及本研究是否有脫落和失訪，評(píng)價(jià)為不清楚。8 篇［6-11，13-14］文獻(xiàn)中結(jié)果部分報(bào)告的結(jié)局指標(biāo)均與文獻(xiàn)方法部分?jǐn)M定的結(jié)局指標(biāo)完全一致，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)，有1篇［12］文獻(xiàn)方法部分未明確報(bào)告結(jié)果部分結(jié)局指標(biāo)的計(jì)算方法，評(píng)價(jià)為不清楚。9 篇文獻(xiàn)基線水平均具有可比性，具有明確的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，3篇［9，13-14］文獻(xiàn)進(jìn)行了樣本量估算，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)；其余 6 篇［6-8，10-12］均未報(bào)告樣本量估算方法，評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖2和圖3。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.4 文獻(xiàn)分析結(jié)果

2.4.1 耳穴壓豆改善腫瘤伴失眠患者失眠有效率的Meta 分析結(jié)果 納入6 項(xiàng)研究7 組數(shù)據(jù)共計(jì)651例患者報(bào)道了耳穴壓豆改善腫瘤伴失眠患者失眠的總有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間不存在明顯的異質(zhì)性（P=0.19，I2=31%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，對(duì)腫瘤伴失眠患者實(shí)施耳穴壓豆護(hù)理效果優(yōu)于常規(guī)護(hù)理（OR= 4.97，95%CI：3.31～7.46）。詳見圖4。

圖4 耳穴壓豆對(duì)腫瘤伴失眠患者失眠有效率的分析

2.4.2 耳穴壓豆對(duì)腫瘤伴失眠患者PSQI 的Meta分析結(jié)果 納入8項(xiàng)研究14組數(shù)據(jù)共計(jì)756例患者報(bào)道了耳穴壓豆對(duì)腫瘤伴失眠患者PSQI 的影響。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)（P<0.001，I2=94%）異質(zhì)性較大，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，對(duì)腫瘤伴失眠患者實(shí)施耳穴壓豆護(hù)理可以明顯降低PSQI（SMD= ?1.16，95%CI：?1.70～?0.63）。為了探究異質(zhì)性的來源，本研究根據(jù)不同的干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間的長(zhǎng)短、不同測(cè)量時(shí)間節(jié)點(diǎn)、是否使用西藥、不同文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示，不同的干預(yù)措施（I2=95%），不同的測(cè)量點(diǎn)（I2 = 94%）以及是否使用西藥（I2 =94%）均具有較大異質(zhì)性，可能為耳穴壓豆改善腫瘤伴失眠患者PSQI 的Meta 分析的異質(zhì)性來源，詳見圖5、圖6和圖7。

圖5 不同干預(yù)措施對(duì)腫瘤伴失眠患者匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)的影響

圖6 不同測(cè)量時(shí)點(diǎn)對(duì)腫瘤伴失眠患者匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)的影響

圖7 是否使用西藥對(duì)腫瘤伴失眠患者匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)的影響

2.4.3 偏倚性分析 漏斗圖是衡量發(fā)表偏倚的常見方法［15］。本Meta 分析中未觀察到明顯的發(fā)表偏倚，詳見圖8。

圖8 耳穴壓豆組與對(duì)照組改善睡眠有效率的發(fā)表偏倚分析

3 討 論

3.1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

本研究共納入7篇中文文獻(xiàn)、2篇外文文獻(xiàn)，雖然9篇文獻(xiàn)均為B級(jí)證據(jù)，但異質(zhì)性差異大，綜合評(píng)價(jià)外文文獻(xiàn)設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)，質(zhì)量相對(duì)較高。在該研究設(shè)計(jì)上除了無法對(duì)實(shí)施者實(shí)行盲法，其他方面的偏倚風(fēng)險(xiǎn)均可通過試驗(yàn)設(shè)計(jì)來降低，從而提高結(jié)果的可靠性。

3.2 耳穴壓豆可改善腫瘤伴失眠患者的睡眠效果

睡眠障礙是與腫瘤癥發(fā)生和治療相關(guān)的重要問題，通常持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，在腫瘤患者中普遍存在，可以表現(xiàn)為失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停以及晝夜節(jié)律性睡眠-覺醒障礙等［16］。睡眠障礙與疾病特有的癥狀加重、生活質(zhì)量下降、日常功能受損和臨床治療效果差有關(guān)。由于不良的預(yù)后和嚴(yán)格的治療方案，腫瘤患者通常在診斷時(shí)、手術(shù)后、化療期間遭受極大的生理和心理痛苦，其睡眠障礙和心理問題的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高?；煂?dǎo)致睡眠障礙可能與化療導(dǎo)致炎癥標(biāo)志物的急性增加有關(guān)，當(dāng)人過度緊張時(shí)，自主神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)被激活，導(dǎo)致白介素-6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等分泌增加，可能持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年，并導(dǎo)致睡眠障礙［17］。根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)理論，失眠的原因主要是臟腑機(jī)能紊亂，尤其是心的溫陽功能與腎的滋陰功能不能協(xié)調(diào)、氣血虧虛、陰陽失調(diào)等。耳穴壓豆是用膠布將藥豆準(zhǔn)確貼在耳穴處，并施以按、壓、捏等外力刺激，使其產(chǎn)生麻、脹、痛等刺激感應(yīng)，通過神經(jīng)與經(jīng)絡(luò)的傳感效應(yīng)，可以調(diào)整內(nèi)在臟腑與氣血失調(diào)，從而改善失眠。但在將耳穴壓豆引入臨床實(shí)踐之前，仍需要進(jìn)一步研究。因此，本研究旨在探討耳穴壓豆緩解腫瘤患者睡眠障礙的有效性。

本研究共計(jì)納入9 篇文獻(xiàn)，采用的評(píng)價(jià)指標(biāo)包括改善失眠總有效率和PSQI。本研究表明，與常規(guī)護(hù)理相比，對(duì)腫瘤伴失眠患者實(shí)施耳穴壓豆護(hù)理可以顯著降低PSQI評(píng)分，并提高治療有效率。采用亞組分析的方法，進(jìn)一步驗(yàn)證了本研究的結(jié)果。研究表明，耳穴壓豆對(duì)成年人群睡眠質(zhì)量的影響至關(guān)重要。Zou等［18］對(duì)20名血液透析患者進(jìn)行了為期8周的耳穴壓豆治療，即患者的神門、交感神經(jīng)、皮層、心臟和內(nèi)分泌等穴位接受按摩，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，耳穴壓豆組的PSQI評(píng)分下降了（3.75±4.36）分（95%CI：?5.32～ ?2.18）。Ko等［19］對(duì)30名中國(guó)臺(tái)灣產(chǎn)后失眠婦女進(jìn)行為期2 周的耳穴壓豆治療（僅神門穴位），結(jié)果顯示，耳穴壓豆治療使女性的平均PSQI得分降低了3.13分，從（8.7±2.26）分降低到（5.57±2.37）分，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)Meta分析對(duì)32項(xiàng)已發(fā)表的研究進(jìn)行了回顧和薈萃分析，以確定針灸對(duì)睡眠障礙的療效，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，中醫(yī)穴位按摩的患者PSQI 得分總體改善了13%～19%［20］。Kuo 等［13］的研究結(jié)果進(jìn)一步表明，將耳穴壓豆治療期延長(zhǎng)至6周，而不是4周，可以取得更好的結(jié)果。此外，還應(yīng)考慮環(huán)境因素，安靜、舒適的房間，放松、良好的睡眠衛(wèi)生習(xí)慣和干預(yù)措施可以減輕患者的睡眠困難。因此，未來的研究人員需控制環(huán)境因素。雖然9篇文獻(xiàn)均提及按壓頻次和每次按壓時(shí)間，8 篇文獻(xiàn)提及干預(yù)時(shí)長(zhǎng)，但差異較大，且在按壓頻率、每次按壓時(shí)間及干預(yù)時(shí)長(zhǎng)等方面尚未統(tǒng)一，影響了對(duì)本研究結(jié)果的解釋。

在納入的文獻(xiàn)中，Gyeong 等［20］的研究檢測(cè)了TNF-α、IL-6、C反應(yīng)蛋白和皮質(zhì)醇，通過檢測(cè)細(xì)胞因子IL-6 和TNF-α，進(jìn)一步分析了耳穴療法對(duì)乳腺癌患者血液指標(biāo)的影響，干預(yù)后試驗(yàn)組中這些細(xì)胞因子水平顯著降低，但對(duì)照組治療前后的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在今后研究中，可以考慮增加血液生化指標(biāo)來評(píng)價(jià)耳穴壓豆的實(shí)際效果。此文獻(xiàn)還設(shè)置了安慰劑組，即在位于耳廓的4 點(diǎn)接受治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，耳廓與試驗(yàn)組耳穴區(qū)為明顯不同的區(qū)域，耳廓治療是在耳廓的5 個(gè)反射點(diǎn)上進(jìn)行［21］，而此研究?jī)H采用了4點(diǎn)，目的是與試驗(yàn)組使用相同的點(diǎn)數(shù)，保證對(duì)研究對(duì)象的盲法，該設(shè)計(jì)方法為以后的研究設(shè)計(jì)提供了較好的參考。該項(xiàng)研究中還為每位患者佩戴了Fibit追蹤器，該追蹤器可以準(zhǔn)確測(cè)量24 h睡眠總時(shí)間、睡眠效率、睡眠潛伏期和睡眠中覺醒次數(shù)，可以降低受試者和測(cè)量者主觀評(píng)價(jià)帶來的誤差，在將來的研究中也可將Fibit 追蹤器作為衡量睡眠質(zhì)量和時(shí)間的客觀工具。

3.3 研究的局限性和展望

本研究由于納入的9篇文獻(xiàn)方法研究設(shè)計(jì)差異較大，可能會(huì)影響結(jié)果的準(zhǔn)確性；相同結(jié)局指標(biāo)存在不同的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)影響同類指標(biāo)文獻(xiàn)合并后的Meta 分析結(jié)果；由于腫瘤患者失眠程度受疾病種類、臨床分期、治療方案、化療周期等多種因素影響，容易造成研究對(duì)象在基線水平不一致，導(dǎo)致找尋異質(zhì)性來源較為困難。建議后期開展高質(zhì)量的研究，注重分配隱藏、盲法、結(jié)局指標(biāo)的完整性，同時(shí)開展多地域、多種族的更廣泛的研究。

本研究結(jié)果顯示，相較于常規(guī)護(hù)理，給腫瘤伴失眠患者實(shí)施耳穴壓豆護(hù)理可改善患者的失眠癥狀且可明顯降低PSQI評(píng)分，從而提升腫瘤伴失眠患者的睡眠質(zhì)量，值得在臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突