司庫(kù)奇尤單抗治療老年中重度斑塊狀銀屑病臨床療效及其對(duì)代謝和肝臟酶學(xué)指標(biāo)的影響

張正勇 章鵬飛 王鳳 趙素麗 汪小翠

(蕪湖市第一人民醫(yī)院皮膚科，安徽 蕪湖 241000)

銀屑病是由免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性系統(tǒng)性皮膚病，發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，主要表現(xiàn)為全身各處皮膚發(fā)生皮損，以皮膚紅斑、斑塊覆白色鱗屑為主要特點(diǎn)，約1/4銀屑病患者在發(fā)病10年內(nèi)出現(xiàn)不同程度關(guān)節(jié)損害〔1〕。中重度斑塊狀銀屑病常合并代謝綜合征、心血管疾病、炎癥性腸病、抑郁癥等疾病，嚴(yán)重危害患者的身心健康。目前臨床主要應(yīng)用復(fù)方丙酸氯倍他索軟膏進(jìn)行治療，雖然能夠緩解部分臨床癥狀，但總體治療效果不盡人意〔2〕。研究證實(shí)白細(xì)胞介素(IL)-17A在銀屑病的發(fā)病過程中起重要作用，環(huán)境因素及未知抗原激活非特異性免疫細(xì)胞活化并誘導(dǎo)T細(xì)胞分化成輔助性T細(xì)胞(Th17)，從而產(chǎn)生大量IL-17A，促進(jìn)中性粒細(xì)胞聚集并最終引起銀屑病的發(fā)生發(fā)展。司庫(kù)奇尤單抗是全球首個(gè)高親和性全人源抗IL-17A單克隆抗體，能夠選擇性結(jié)合IL-17A并中和該細(xì)胞炎癥因子的生物活性，臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)評(píng)估了司庫(kù)奇尤單抗治療免疫介導(dǎo)炎癥性疾病的安全性和療效〔3,4〕，2015年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)正式批準(zhǔn)司庫(kù)奇尤單抗用于治療銀屑病〔5〕，2019年中國(guó)批準(zhǔn)司庫(kù)奇尤單抗用于治療中至重度斑塊狀銀屑病，但目前該藥治療中重度斑塊狀銀屑病的療效觀察及血清學(xué)指標(biāo)的數(shù)據(jù)仍缺乏，尤其對(duì)于痛風(fēng)、高脂血癥、糖尿病及其他代謝異常患者的安全性尚缺乏相關(guān)研究，本研究旨在探討司庫(kù)奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病臨床療效、安全性和代謝、肝臟酶學(xué)指標(biāo)的變化。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2022年2月于蕪湖市第一人民醫(yī)院收治的中重度斑塊狀銀屑病患者88例，按簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣法分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各44例。實(shí)驗(yàn)組男31例，女13例，年齡60～76歲，平均(64.5±3.8)歲，病程1～20年，平均(14.3±4.8)年，12例合并銀屑病關(guān)節(jié)炎，8例合并甲損害。對(duì)照組男29例，女15例，年齡60～75歲，平均(65.1±4.9)歲，病程1～25年，平均(16.3±5.1)年，10例合并銀屑病關(guān)節(jié)炎，9例合并甲損害，兩組一般情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有受試者簽署知情同意書。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)銀屑病診療指南(2018版)》〔6〕中重度斑塊狀銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≥60歲；(3)銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)評(píng)分≥12分且受斑塊狀銀屑病影響的體表面積≥10%。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<60歲；(2)嚴(yán)重感染、合并腫瘤、免疫功能缺陷者；(3)合并乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、獲得性免疫缺陷綜合征〔(11.5±3.2)分〕、活動(dòng)性結(jié)核等傳染病者；(4)合并重要臟器病變者；(5)對(duì)司庫(kù)奇尤單抗成分過敏者。

1.3治療前準(zhǔn)備 所有患者治療前記錄身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)，完善血常規(guī)、尿常規(guī)、生化指標(biāo)檢查(包括肝腎功能、血脂、空腹血糖)、C反應(yīng)蛋白、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)檢驗(yàn)及胸部X線或胸部CT檢查。

1.4治療方案 實(shí)驗(yàn)組采用司庫(kù)奇尤單抗注射液(商品名：可善挺，瑞士諾華制藥有限公司，注冊(cè)證號(hào)：JS20190059)治療，分別于第0、1、2、3、4周進(jìn)行皮下注射給藥，每次注射劑量300 mg，分2次注射，每次150 mg，隨后維持該劑量每4 w給藥1次。對(duì)照組采用0.005%卡泊三醇軟膏(商品名：澳夫清，澳美制藥廠，注冊(cè)證號(hào)：HC20170010)治療，取適量軟膏均勻涂抹于患處，2次/d。兩組總觀察治療周期為16 w，治療結(jié)束后記錄實(shí)驗(yàn)組身高、體重，計(jì)算BMI并復(fù)查生化指標(biāo)檢查(包括肝腎功能、血脂、空腹血糖)。

1.5療效與安全性評(píng)估 (1)臨床療效：分別于治療前，治療第4、8、12、16周時(shí)記錄兩組PASI評(píng)分，療效以PASI評(píng)分改善率作為評(píng)估依據(jù)，PASI改善率=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。PASI改善50%、75%、90%和100%記作PASI50、PASI75、PASI90和PASI100，PASI90視為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。(2)不良反應(yīng)情況：觀察兩組治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效對(duì)比 治療前，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組PASI評(píng)分〔(20.1±6.8)、(21.4±6.6)分〕差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.910，P>0.05)；治療后，兩組較治療前降低(t=15.432、8.953，均P=0.000)，且實(shí)驗(yàn)組〔(3.9±1.5)分〕低于對(duì)照組〔(11.5±3.2)分〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=14.265，P<0.05)。兩組治療后4、8、12、16 w PASI改善率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。實(shí)驗(yàn)組治療后 16 w，皮損基本完全消退，皮膚稍干燥，面部少量紅色油膩性糠皮樣鱗屑；對(duì)照組仍有部分皮損，伴色素沉著。

表1 兩組治療后PASI改善情況比較(n，n=44)

2.2兩組不良反應(yīng)情況 兩組在治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重感染、新發(fā)肺結(jié)核、病毒性肝炎及惡性腫瘤等藥物相關(guān)不良反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.8%(3/44)，其中發(fā)生瘙癢2例(4.5%)，上呼吸道感染1例(2.3%)。對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為29.5%(13/44)，其中發(fā)生瘙癢為6例(13.6%)，紅斑5例(11.4%)，灼熱2例(4.5%)。所有患者完成16 w治療，發(fā)生不良反應(yīng)的患者均可耐受，經(jīng)過對(duì)癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)。

2.3治療前后代謝及肝臟酶學(xué)指標(biāo)變化 實(shí)驗(yàn)組治療后BMI顯著高于治療前，尿酸水平顯著低于治療前(P<0.05)，治療前后三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹血糖及谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

表2 實(shí)驗(yàn)組治療前后代謝指標(biāo)比較

3 討 論

斑塊狀銀屑病是由免疫介導(dǎo)的系統(tǒng)性炎癥性皮膚病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚未明確，病理特征以角質(zhì)細(xì)胞過度增殖和異常分化為主，臨床上常表現(xiàn)為皮膚紅斑，覆白色鱗屑且伴有不同程度瘙癢，是一種終身性疾病〔7〕。全球范圍內(nèi)2%～3%的人群患有此病，且有一半以上合并銀屑病關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、炎癥性腸病、代謝綜合征等疾病，對(duì)患者生活質(zhì)量產(chǎn)生了嚴(yán)重影響。研究顯示〔8〕，IL-17A在銀屑病的發(fā)病過程中起重要作用，能夠趨化招募單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞向皮損處聚集，從而引起炎癥反應(yīng)。

司庫(kù)奇尤單抗作為一種可選擇性結(jié)合IL-17A的單克隆抗體，能夠有效阻斷IL-17A在銀屑病發(fā)生進(jìn)展中的作用。多個(gè)臨床試驗(yàn)顯示司庫(kù)奇尤單抗治療銀屑病患者16 w后，80%以上能夠達(dá)到PASI90，明顯改善了患者生活質(zhì)量〔9～11〕。本研究結(jié)果說明，司庫(kù)奇尤單抗治療具有明顯優(yōu)勢(shì)，有效改善了患者皮損情況，對(duì)于中國(guó)人群銀屑病患者的臨床療效良好。研究認(rèn)為〔12〕，亞洲人群銀屑病患者皮損中IL-17A的基因表達(dá)水平較高，司庫(kù)奇尤單抗可對(duì)體內(nèi)IL-17A進(jìn)行選擇性結(jié)合并中和其活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)皮損部位的炎癥反應(yīng)，緩解了患者臨床癥狀。據(jù)報(bào)道〔13，14〕，司庫(kù)奇尤單抗的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為上呼吸道感染、瘙癢、頭痛，蕁麻疹和中性粒細(xì)胞減少癥等，本研究觀察到的不良反應(yīng)主要為瘙癢和上呼吸道感染。這可能與司庫(kù)奇尤單抗的免疫抑制特性有關(guān)?？ú慈际且环N維生素D3衍生物，長(zhǎng)期大劑量使用可能導(dǎo)致局部皮膚光敏感、激惹及血鈣升高等不良反應(yīng)〔15〕。在生物制劑上市之前，大部分銀屑病患者愿意長(zhǎng)期使用外用藥物卡泊三醇軟膏，但其總體有效率和皮屑清除率不理想，且價(jià)格昂貴〔16，17〕。司庫(kù)奇尤單抗的皮屑清除率高，PASI90反應(yīng)率在5年時(shí)高達(dá)68.5%，效果較為理想〔18〕。2021年，司庫(kù)奇尤單抗納入國(guó)家醫(yī)保，價(jià)格降低。本研究結(jié)果說明司庫(kù)奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病安全性較好，不良反應(yīng)少。本研究結(jié)果還說明，司庫(kù)奇尤單抗治療對(duì)于銀屑病患者的肝臟酶學(xué)影響較小。研究顯示〔19〕，司庫(kù)奇尤單抗治療銀屑病52 w后，患者尿酸水平下降，與本研究結(jié)果一致。在銀屑病患者中經(jīng)?？砂l(fā)現(xiàn)尿酸水平升高，可能與銀屑病患者皮膚細(xì)胞的代謝率較快有關(guān)，因此司庫(kù)奇尤單抗治療可能降低了銀屑病患者的皮膚細(xì)胞代謝率，從而降低了尿酸水平。另有研究顯示〔20〕，經(jīng)過司庫(kù)奇尤單抗治療后，銀屑病患者的體重和BMI升高，這可能與IL-17能夠抑制脂肪生成有關(guān)，司庫(kù)奇尤單抗抑制了IL-17水平，間接影響脂肪生成增多，導(dǎo)致體重和BMI升高，提示在使用司庫(kù)奇尤單抗治療過程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者代謝指標(biāo)，定期進(jìn)行健康宣教，避免因肥胖導(dǎo)致心血管事件發(fā)生。