冠狀動脈臨界病變患者心肺運(yùn)動試驗(yàn)的特點(diǎn)及臨床意義

王國棟，唐麗，劉杰，林偉，張焱，左雪冰

1.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市 100068；2.中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京市 100068

0 引言

冠狀動脈造影顯示冠脈直徑減少50%～70%可診斷為冠狀動脈臨界病變。冠心病患者中冠脈臨界病變發(fā)生率較高，大部分臨界病變患者選擇保守治療。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[1]，部分臨界病變?nèi)菀走M(jìn)展為急性冠脈綜合征的罪犯血管，與潛在心血管事件顯著相關(guān)。冠脈臨界病變患者的治療方案一直有爭議，介入治療的獲益也仍待進(jìn)一步商榷，需謹(jǐn)慎考慮介入治療的風(fēng)險和遠(yuǎn)期獲益。

由于冠脈造影提供的二維圖像對冠脈臨界病變的評價具有一定局限性[2]，目前臨床對冠脈臨界病變進(jìn)一步評價措施主要有血管內(nèi)超聲[3-4]、光學(xué)相干斷層成像[5]、心肌血流儲備分?jǐn)?shù)[3,6]等。這些評估方法費(fèi)用較高，操作復(fù)雜，對遠(yuǎn)期預(yù)后缺乏明確預(yù)測價值。心肺運(yùn)動試驗(yàn)(cardiopulmonary exercise test,CPET)是心肺功能的評估金標(biāo)準(zhǔn)[7]，已廣泛應(yīng)用于冠心病患者的康復(fù)評估。本研究觀察冠脈臨界病變患者CPET 特點(diǎn)和能力變化，為評估和治療冠脈臨界病變提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取北京博愛醫(yī)院2015 年1 月至2020 年1 月臨床疑診為冠心病的患者，住院期間均行冠脈造影，診為臨界病變，同期完善CPET。

冠脈臨界病變診斷標(biāo)準(zhǔn)：左主干、前降支、回旋支，右冠狀動脈及其主要分支中，任何1 支或1 支以上管腔內(nèi)徑狹窄50%～70%。冠狀動脈直徑狹窄程度判定采用量化冠狀動脈造影(Quantitative Coronary An‐giography,QCA)軟件。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②臨床診斷為冠心病；③冠脈造影診為臨界病變且同期完善CPET；④未行血運(yùn)重建。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性冠脈綜合征；②未控制的惡性心律失常；③慢性肺??；④骨關(guān)節(jié)疾病嚴(yán)重影響運(yùn)動；⑤精神疾病。

本研究經(jīng)中國康復(fù)研究中心醫(yī)學(xué)倫理委員批準(zhǔn)(No.2019-49-2)。所有受試者自愿參加本研究，均簽署臨床研究知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 CPET

采用Type Master Screen-CPX 型心肺運(yùn)動試驗(yàn)儀(德國JAEGER 公司)，選擇功率遞增負(fù)荷方案，踏車運(yùn)動模式，運(yùn)動過程中監(jiān)測心電圖、血壓、心肺功能相關(guān)指標(biāo)。運(yùn)動包括預(yù)熱、準(zhǔn)備、運(yùn)動、休息階段。

運(yùn)動終止指標(biāo)：①達(dá)到目標(biāo)心率；②嚴(yán)重心絞痛發(fā)作；③嚴(yán)重心律失常發(fā)作(高度房室傳導(dǎo)阻滯、室性心動過速等)；④心電圖示ST 段壓低＞0.2 mV，或ST 段 抬 高＞ 0.1 mV；⑤收 縮 壓＞ 250 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓＞115 mmHg，運(yùn)動后收縮壓下降10 mmHg，或低于基線血壓水平；⑥出現(xiàn)低氧血癥癥狀伴脈氧飽和度下降；⑦患者因出現(xiàn)疲乏、頭暈等不適主動要求停止運(yùn)動。

心肺運(yùn)動試驗(yàn)陽性標(biāo)準(zhǔn)：①運(yùn)動過程中發(fā)作典型心絞痛；②運(yùn)動中或運(yùn)動后心電圖ST 段壓低＞0.2 mV，或ST段抬高＞0.1 mV；運(yùn)動前心電圖即有ST段下移者，運(yùn)動后在原有基礎(chǔ)再下降＞0.1 mV，并持續(xù)2 min以上逐漸恢復(fù)正常；③運(yùn)動中血壓明顯下降。

CPET由本科專業(yè)心臟康復(fù)團(tuán)隊(duì)(醫(yī)師3名，護(hù)士2名)執(zhí)行，所有患者測試期間無重大心血管不良事件(如心肌梗死、暈厥、猝死等)發(fā)生。

1.2.2 冠脈造影

采用FD20 血管造影機(jī)(PHLIPS 公司)，由本科心導(dǎo)管團(tuán)隊(duì)(專業(yè)介入醫(yī)師4名、護(hù)士3名)操作，分別進(jìn)行左、右冠狀動脈造影，并進(jìn)行多體位投照。采用QCA 軟件進(jìn)行冠脈狹窄程度分析，介入醫(yī)師出具報告。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定量資料行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布，以()表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料以M(QL,QH)表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。無序分類資料以頻數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)、連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法檢驗(yàn)。采用多元線性回歸法校正基線混雜數(shù)據(jù)。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入冠脈臨界病變患者184 例(臨界病變組)，非冠心病(冠脈狹窄程度＜50%)患者73 例(非冠心病組)。兩組年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、飲酒史、糖尿病史無顯著性差異(P＞0.05)。臨界病變組中，男性、吸煙、并發(fā)高血壓、并發(fā)高脂血癥比例均明顯高于非冠心病組(P＜0.01)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

患者多因胸背痛、呼吸困難等典型心絞痛收入院，兩組主要癥狀分布無顯著性差異(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組主要癥狀比較 單位：n

2.2 實(shí)驗(yàn)室及心臟彩超

臨界病變組糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HBA1C)、超敏C-反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hsCRP)高于非冠心病組(P＜0.05)，兩組低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、白細(xì)胞數(shù)(white blood cell,WBC)、射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction,EF) 無顯著性差異(P ＞0.05)。見表3。

表3 兩組實(shí)驗(yàn)室及心臟彩超指標(biāo)比較

2.3 CPET

兩組CPET 終止原因多為ST 段改變，無顯著性差異(P ＞0.05)。臨界病變組運(yùn)動強(qiáng)度達(dá)到無氧閾的比例明顯低于非冠心病組(P＜0.01)。兩組CPET 陽性率無顯著性差異(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組CPET結(jié)果比較 單位：n

本組中，CPET 診斷冠脈臨界病變的敏感性58.70%，特異性47.95%，陽性預(yù)測值為73.97%，陰性預(yù)測值31.53%，總符合率為55.64%。

測試指標(biāo)中，最大通氣量、峰值攝氧量(peak ox‐ygen uptake,VO2peak)、峰值CO2排出量和代謝當(dāng)量(metabolic equivalents,METs)兩組間無顯著性差異(P ＞0.05)；與非冠心病組相比，臨界病變組峰值心率、峰值心率占預(yù)計值百分比(%pred)、VO2peak%pred、無氧閾時呼吸交換率(respiratory exchange rate,RER)降低(P ＜0.05)。見表5。

表5 兩組CPET指標(biāo)比較

2.4 多元線性回歸

本研究中，兩組間基線數(shù)據(jù)性別、吸煙史、高血壓史、高脂血癥史存在顯著性差異，為控制混雜因素影響，將上述變量納入多重線性回歸進(jìn)行校正。結(jié)果顯示，控制混雜因素后，與非冠心病組相比，臨界病變組峰值心率、峰值心率%pred 無顯著性差異(P ＞0.05)，無氧閾心率仍存在顯著性差異(P＜0.001)。見表6～表8。考慮身高對攝氧量的臨床意義，納入回歸方程，發(fā)現(xiàn)與非冠心病組相比，臨界病變組VO2peak、VO2peak%pred 無顯著差異(P ＞0.05)，而無氧閾攝氧量降低(P＜0.05)。見表9～表11。與非冠心病組相比，臨界病變組峰值RER無顯著性差異(P＞0.05)，無氧閾RER 存在顯著性差異(P＜0.05)。見表12、表13。考慮年齡、體質(zhì)量對METs的實(shí)際臨床意義，納入METs回歸方程，結(jié)果顯示兩組間METs 無顯著性差異(P＞0.05)。見表14。

表6 峰值心率的多元線性回歸模型

表7 峰值心率%pred的多元線性回歸模型

表8 無氧閾心率的多元線性回歸模型

表9 VO2peak 的多元線性回歸模型

表10 VO2peak%pred的多元線性回歸模型

表11 無氧閾攝氧量的多元線性回歸模型

表12 峰值RER的多元線性回歸模型

表13 無氧閾RER的多元線性回歸模型

表14 METs的多元線性回歸模型

2.5 主要心血管事件

兩組患者隨訪1 年，發(fā)現(xiàn)臨界病變組中1 例再發(fā)心絞痛并行經(jīng)皮冠脈介入治療，非冠心病組無主要心血管事件(心源性休克、心肌梗死、血運(yùn)重建、心力衰竭等)發(fā)生。兩組主要心血管事件發(fā)生率無顯著性差異(P=1.000)。

3 討論

冠脈臨界病變多可通過心臟自身調(diào)節(jié)和代償，不影響靜息狀態(tài)時冠脈血供；但當(dāng)存在不穩(wěn)定斑塊、運(yùn)動狀態(tài)、應(yīng)激狀態(tài)或血流動力學(xué)變化時，冠脈在狹窄基礎(chǔ)上并發(fā)微循環(huán)、側(cè)支循環(huán)障礙，部分患者也可發(fā)生急性心血管事件[8-9]。當(dāng)患者出現(xiàn)心絞痛或相關(guān)臨床證據(jù)提示冠心病時，通常需要完善運(yùn)動試驗(yàn)進(jìn)行缺血和功能狀態(tài)評估，必要時行冠脈造影明確診斷。本組患者多因胸背痛、呼吸困難等典型心絞痛癥狀入院，并同期完成CPET和冠脈造影。

本研究中非冠心病組人數(shù)偏少，考慮與臨床冠脈造影適應(yīng)證把握嚴(yán)格有關(guān)。與非冠心病組相比，臨界病變組男性居多。性別為男性是冠心病的獨(dú)立危險因素，男性患有冠脈臨界病變的可能性也更大。同時，臨界病變組吸煙、高血壓、高脂血癥所占比例也更高，提示控制吸煙、高血壓、高脂血癥等危險因素[10]，養(yǎng)成健康的生活方式，可以延緩冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)展。

本研究中兩組糖尿病患者比例無顯著性差異，且HBA1C 均＜7%，臨界病變組HBA1C 偏高，血糖控制可能有助于避免動脈粥樣硬化進(jìn)展。臨界病變組hsCRP 較高，提示冠心病患者炎性風(fēng)險增加，與既往研究結(jié)果一致[11-12]。兩組間EF 無顯著性差異，心功能無明顯損害。

CPET 可綜合評估心血管、呼吸、運(yùn)動系統(tǒng)的功能，提供更全面的血液動力學(xué)數(shù)據(jù)[13]，可指導(dǎo)冠脈造影、冠脈血運(yùn)重建、運(yùn)動風(fēng)險分層、預(yù)后、心臟康復(fù)等決策。

本研究顯示，冠脈臨界病變患者在規(guī)范化操作前提下行CPET，所有患者均能安全完成，未在運(yùn)動中及運(yùn)動后發(fā)生不良事件；76.6%患者因ST段改變而終止運(yùn)動，應(yīng)高度警惕。臨界病變組僅77.2%患者在運(yùn)動過程中達(dá)到無氧閾，提示無氧閾對評估冠脈臨界病變有一定意義。

冠脈臨界病變患者CPET 陽性率58.7%，與非冠心病組比較無顯著性差異，可能與以下原因有關(guān)：①CPET 陽性標(biāo)準(zhǔn)涉及因素較多，存在非心血管系統(tǒng)或微循環(huán)因素影響；②女性體力活動能力較弱，VO2peak、峰值負(fù)荷、肺通氣功能顯著降低[14]，更易出現(xiàn)假陽性，而非冠心病組女性比例較高；③臨界病變運(yùn)動后心肌缺血程度較輕，可代償，運(yùn)動能力無明顯下降，從而出現(xiàn)假陰性。應(yīng)進(jìn)一步探索對冠脈臨界病變患者更有意義的指標(biāo)。

運(yùn)動心率是心功能最佳評估指標(biāo)之一。根據(jù)年齡預(yù)估最大心率的方法廣泛應(yīng)用于臨床，但由于缺乏試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，其信度和效度經(jīng)受質(zhì)疑[15]。年齡預(yù)估最大心率法(220-年齡)可能會低估患者最大心率，從而使運(yùn)動強(qiáng)度不足[16]；同時，由于β 受體拮抗劑的廣泛應(yīng)用，應(yīng)用此種方法制定運(yùn)動強(qiáng)度存在較大安全隱患。本研究發(fā)現(xiàn)，糾正混雜因素后，臨界病變組的峰值心率、峰值心率%pred與非冠心病組無顯著性差異，但無氧閾心率下降。

在CPET中，隨運(yùn)動負(fù)荷增加，耗氧量逐漸增加，最終到達(dá)平臺水平，此耗氧值即為最大攝氧量，代表人體供氧能力的極限水平[17]，是評估有氧運(yùn)動能力的金標(biāo)準(zhǔn)，可判斷心血管預(yù)后[17-18]。臨床出于避免風(fēng)險的考慮，CPET 評估時常達(dá)不到最大攝氧量，常采用VO2peak替代；為避免年齡、性別、體質(zhì)量的影響，引入VO2peak%pred的概念，更能反映個體心臟儲備功能。有研究認(rèn)為，VO2peak%pred 診斷冠心病敏感性明顯優(yōu)于心電圖運(yùn)動試驗(yàn)，特異性及診斷價值較高[19]。一般來說，無氧閾對應(yīng)的攝氧量通常＞40% VO2peak[16]，多為50%～65% VO2peak。本研究顯示，與非冠心病組相比，臨界病變組VO2peak和VO2peak%pred 均無明顯下降，考慮冠脈臨界病變患者心臟儲備能力尚佳，無明顯心功能下降；而無氧閾VO2peak的降低考慮與無氧閾反映組織灌注、循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)輸氧氣更為敏感有關(guān)。有研究認(rèn)為[20]，無氧閾VO2peak可用于評估疑似冠心病的心絞痛和呼吸困難患者。

RER 臨床可作為確定無氧閾點(diǎn)的依據(jù)，RER ≥1.1多用于判斷受試者正努力運(yùn)動[21]。本研究中，臨界病變組80.43%患者RER ≥1.0，48.91%患者RER ≥1.1，峰值RER 與非冠心病組無顯著性差異，但無氧閾RER較非冠心病組下降。臨床需在確保安全的前提下進(jìn)行個體化癥狀限制運(yùn)動，嚴(yán)格把握CPET 終止指標(biāo)，以避免誘發(fā)心血管事件[22]，即使部分患者RER ＜1.1 也不能認(rèn)為患者未達(dá)到運(yùn)動極限。部分學(xué)者提出對峰值RER ＜1.1 的患者進(jìn)一步完善Max 試驗(yàn)，以驗(yàn)證心肺運(yùn)動是否為極限運(yùn)動[23]，但對于冠心病患者的安全性仍需進(jìn)一步觀察。

患者盡力活動時所能達(dá)到的最大METs 可直接反映心臟功能。本研究顯示，臨界病變組METs 與非冠心病組無顯著性差異，患者心臟功能基本正常。提示臨床應(yīng)積極進(jìn)行二級預(yù)防治療及運(yùn)動康復(fù)，非必要可不進(jìn)行血運(yùn)重建。

綜上所述，冠脈臨界病變患者CPET 的特點(diǎn)主要表現(xiàn)無氧閾心率、攝氧量降低。運(yùn)動中峰值心率、攝氧量多與心肺儲備功能、骨骼肌能力有關(guān)，且與年齡、遺傳等因素關(guān)系更密切；無氧閾反映運(yùn)動中氧氣供不應(yīng)求、無氧代謝產(chǎn)生乳酸時的生理狀態(tài)，多與肌肉中線粒體代謝水平、循環(huán)狀態(tài)密切相關(guān)，訓(xùn)練可塑性大，能更敏感反映有氧能力。冠脈臨界病變患者心肺運(yùn)動功能處于代償期，但已表現(xiàn)出心肌缺血缺氧；部分患者因?yàn)榧膊』蛑饔^因素，無法達(dá)到極限運(yùn)動量。如患者運(yùn)動過程出現(xiàn)典型心電圖表現(xiàn)且未達(dá)到目標(biāo)心率，無氧閾指標(biāo)可作為冠心病重要的預(yù)測因素[20]，與Tanaka 等[24]穩(wěn)定性臨界病變患者無氧閾可反映冠脈功能的結(jié)論相符。

部分冠脈臨界病變患者可能由于斑塊不穩(wěn)定等因素，導(dǎo)致急性冠脈綜合征等心血管事件發(fā)生[25-27]。本研究隨訪1 年發(fā)現(xiàn)，僅1 例患者再發(fā)心絞痛并行冠脈介入治療，原因?yàn)樽孕型Ｓ每寡“?、調(diào)脂等冠心病二級預(yù)防藥物，且血糖、血壓、血脂、吸煙等危險因素控制不佳。大多數(shù)冠脈臨界病變患者規(guī)律藥物保守治療后，總體預(yù)后良好，提示能安全完成CPET 的臨界病變患者大部分可選擇非血運(yùn)重建治療，而非積極冠脈介入治療，這與既往穩(wěn)定性冠心病預(yù)后研究(ISCHEMIA[28]、ORBITA[29]和DEFER[30])結(jié)果一致。但冠脈臨界病變患者的臨床管理應(yīng)貫穿始終，動態(tài)評估患者狀態(tài)，結(jié)合生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期事件風(fēng)險綜合決策。本研究發(fā)現(xiàn)，無氧閾時心率、攝氧量和RER對臨界病變患者較敏感，對臨床有一定的指導(dǎo)意義。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，冠脈臨界病變患者最大心肺功能無明顯下降，CPET 陽性率、1 年預(yù)后無明顯差異，但無氧閾時心率、攝氧量、RER 降低，對臨床診斷和治療有一定指導(dǎo)意義。冠脈臨界病變患者應(yīng)正規(guī)進(jìn)行冠心病二級預(yù)防藥物治療，積極控制危險因素，關(guān)注臨床癥狀，常規(guī)行CPET，應(yīng)特別關(guān)注無氧閾時心率、攝氧量、RER 等更能反映冠脈臨界病變患者功能狀態(tài)的指標(biāo)。

本研究為單中心病例對照研究，病例來源局限且樣本量較小，未來仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，全面了解冠脈臨界病變患者的心血管功能情況。影響CPET 結(jié)果的因素眾多，尚有許多因素未納入研究，冠脈臨界病變是否與心肺功能具有獨(dú)立相關(guān)性尚需進(jìn)一步研究。CPET 在冠脈臨界病變患者診斷、預(yù)后中的應(yīng)用仍需大量試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。