CT影像組學(xué)列線圖評(píng)估肺腺癌臟層胸膜侵犯

楊 昭，王小雷，李淑華，張群芳，張雪麗，李 陽(yáng)，李 偉，王效靜，劉 浩，謝宗玉*

[1.蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生院，安徽 蚌埠 233004；2.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放射科，安徽 蚌埠 233004；3.安徽省呼吸系統(tǒng)疾病(腫瘤)臨床醫(yī)學(xué)研究中心，安徽 蚌埠 233004；北京醫(yī)準(zhǔn)智能科技有限公司，北京 100089]

肺癌發(fā)病率和死亡率逐年上升[1]，且非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer， NSCLC)占比越來越高[2]，其中腺癌是最主要病理類型。臟層胸膜侵犯(visceral pleural invasion， VPI)是肺腺癌的重要分期指標(biāo)，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)相關(guān)[3-4]；肺腺癌伴VPI提示預(yù)后較差、生存率較低[5-6]。目前術(shù)前影像學(xué)難以精準(zhǔn)評(píng)估VPI，常規(guī)CT特征聯(lián)合臨床指標(biāo)術(shù)前診斷VPI的準(zhǔn)確率僅56%[7]。人工智能用于醫(yī)學(xué)影像學(xué)領(lǐng)域可無創(chuàng)評(píng)估腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性，反映其復(fù)雜的潛在惡性特征[8]；構(gòu)建穩(wěn)定可靠的影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型可使預(yù)測(cè)結(jié)果更為客觀[9]。本研究建立CT影像組學(xué)列線圖模型，觀察其評(píng)估肺腺癌伴VPI的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2019年1月—2020年12月183例于蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)的肺腺癌患者，男68例、女115例，年齡29～87歲，平均(59.5±10.8)歲；以7∶3比例分為訓(xùn)練集(n=128)及驗(yàn)證集(n=55)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病灶長(zhǎng)徑≤3 cm；②于術(shù)前2周內(nèi)接受胸部高分辨CT檢查；③經(jīng)病理彈力纖維染色證實(shí)有或無VPI；④術(shù)前未接受放射及化學(xué)治療。排除CT圖像質(zhì)量差或資料缺失者。根據(jù)病理彈力纖維染色結(jié)果將患者分為浸潤(rùn)組和非浸潤(rùn)組。

1.2 儀器與方法 采用GE Revolution 256排CT及GE Light Speed 64排CT掃描儀。囑患者仰臥，于吸氣后屏氣接受軸位胸部CT掃描，范圍為肺尖至肺底；參數(shù)：管電壓120 kVp，自動(dòng)調(diào)節(jié)管電流，層厚5 mm，層間隔0，F(xiàn)OV 50 cm×50 cm，螺距0.984，肺窗窗寬1 400 HU，窗位-600 HU。之后以肺算法及標(biāo)準(zhǔn)算法重建層厚為0.625 mm的圖像。

1.3 分析 CT征象 由2名具有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)、且不知曉病灶彈力纖維染色結(jié)果的放射科醫(yī)師分別評(píng)估胸部CT圖像，意見不一致時(shí)請(qǐng)另1名10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師進(jìn)行評(píng)價(jià)，觀察并記錄病灶長(zhǎng)徑、形態(tài)、密度、有無分葉征、毛刺征、瘤內(nèi)壞死、空泡征、空氣支氣管征、胸膜牽拉、胸膜接觸、鄰近胸膜增厚及淋巴結(jié)腫大(短徑≥10 mm)。

1.4 構(gòu)建影像組學(xué)模型 將高分辨率CT肺窗圖像上傳至ITK-SNAP 3.8軟件，沿病灶邊界手動(dòng)逐層勾畫長(zhǎng)徑≤3 cm、存在胸膜牽拉或與臟層胸膜距離不超過2 mm的病灶，形成感興趣容積(volume of interest， VOI)，見圖1。每名醫(yī)師勾畫2次，針對(duì)第2次勾畫結(jié)果進(jìn)行分析?；凇搬t(yī)準(zhǔn)-達(dá)爾文”智能科研平臺(tái)，以最小絕對(duì)收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator， LASSO)算法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行降維處理，保留具有顯著預(yù)測(cè)價(jià)值的特征，根據(jù)其在模型中的系數(shù)加權(quán)構(gòu)建影像組學(xué)評(píng)分(Rad-score)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0和MedCalc 19.1.2統(tǒng)計(jì)分析軟件。以組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intra-class correlation coefficient， ICC)評(píng)價(jià)觀察者間及觀察者內(nèi)提取特征的一致性，ICC<0.40一致性較差，0.40～0.75一致性一般，>0.75一致性良好。以頻數(shù)表示計(jì)數(shù)資料，以Kappa一致性檢驗(yàn)比較訓(xùn)練集與驗(yàn)證集，以χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法進(jìn)行組間比較。以±s表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合正態(tài)分布者，以Bland-Altman一致性分析比較訓(xùn)練集與驗(yàn)證集，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。采用logistic回歸分析觀察判斷肺腺癌伴VPI的獨(dú)立因素，并繪制列線圖。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲線，計(jì)算曲線下面積(area under the curve， AUC)，評(píng)價(jià)常規(guī)模型、Rad-score模型及列線圖模型判斷肺腺癌伴VPI的效能，并以DeLong檢驗(yàn)比較其差異。分別以校準(zhǔn)曲線及Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)評(píng)價(jià)列線圖模型判斷腺癌伴VPI結(jié)果與實(shí)際結(jié)果的一致性及其差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料及影像學(xué)表現(xiàn) 訓(xùn)練集與驗(yàn)證集患者性別分布存在差異(P<0.01)，其余基本資料及影像學(xué)表現(xiàn)基本一致(P均>0.05)。訓(xùn)練集內(nèi)組間病灶病理類型、長(zhǎng)徑、密度、有無分葉征、瘤內(nèi)壞死、胸膜牽拉、胸膜接觸及鄰近胸膜增厚表現(xiàn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；驗(yàn)證集內(nèi)組間以上各項(xiàng)除病理類型外和淋巴結(jié)腫大表現(xiàn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見表1。

表1 肺腺癌患者基本資料及影像學(xué)表現(xiàn)比較

2.2 提取影像組學(xué)特征及構(gòu)建Rad-score 觀察者間(ICC：0.75～0.83)及觀察者內(nèi)(ICC：0.81～0.86)提取影像組學(xué)特征的一致性良好。共提取939個(gè)影像組學(xué)特征，LASSO回歸降維后8個(gè)具有顯著預(yù)測(cè)價(jià)值，以之構(gòu)建Rad-score，見圖2。

2.3 影像組學(xué)列線圖模型 基于訓(xùn)練集數(shù)據(jù)，單因素logistic回歸分析顯示病灶長(zhǎng)徑、密度、有無分葉征、瘤內(nèi)壞死、胸膜牽拉、胸膜接觸、鄰近胸膜增厚及Rad-score均為判斷肺腺癌伴VPI的獨(dú)立因素(P均<0.05)；多因素logistic回歸分析顯示，存在分葉征、瘤內(nèi)壞死、胸膜牽拉及Rad-score是判斷肺腺癌伴VPI的獨(dú)立因素(P均<0.05)，見表2。圖3為以同時(shí)存在分葉征、瘤內(nèi)壞死及胸膜牽拉為常規(guī)模型、結(jié)合Rad-score所繪列線圖。

表2 判斷訓(xùn)練集肺腺癌伴VPI的多因素logistic回歸分析結(jié)果

列線圖模型在訓(xùn)練集及驗(yàn)證集的AUC分別為0.875、0.865，其判斷肺腺癌伴VPI的效能優(yōu)于常規(guī)模型(訓(xùn)練集分別為AUC 0.779、0.805)及Rad-score模型(訓(xùn)練集、驗(yàn)證集AUC分別為 0.810、0.803)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見圖4。校準(zhǔn)曲線及Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)均顯示，列線圖模型判斷訓(xùn)練集及驗(yàn)證集肺腺癌伴VPI結(jié)果與實(shí)際狀態(tài)的一致性良好(P均>0.05)，見圖5。

3 討論

腫瘤范圍越大，其相對(duì)侵襲性更強(qiáng)，發(fā)生VPI的可能性較高。利用影像組學(xué)分析小癌灶可使部分患者免于不必要的活檢。本研究針對(duì)長(zhǎng)徑≤3 cm的肺腺癌構(gòu)建CT影像組學(xué)列線圖，以LASSO算法對(duì)高通量組學(xué)特征進(jìn)行降維處理，最終將939個(gè)特征簡(jiǎn)化為8個(gè)潛在影響因素，其中以VOI內(nèi)最大灰度值特征(logarithm_firstorder_Maximum)最具顯著預(yù)測(cè)價(jià)值，可反映組織內(nèi)成分的一致性，提示肺腺癌VPI與腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性相關(guān)[10]；其余部分特征如灰度范圍(logarithm_firstorder_Range)及小波特征(wavelet-HLL_firstorder_Maximum)也與VPI相關(guān)，所構(gòu)建的Rad-score模型判斷訓(xùn)練集肺腺癌伴VPI的效能為0.810。

腫瘤生長(zhǎng)受限于周圍肺間質(zhì)及纖維組織、各方向生長(zhǎng)不均衡可致分葉征，多提示腫瘤浸潤(rùn)可能[11]；且分葉征在浸潤(rùn)性肺癌與原位癌之間差異顯著，進(jìn)一步提示其與VPI存在關(guān)聯(lián)[12]。肺腺癌伴VPI患者與不伴VPI患者中，胸膜牽拉占比差異顯著[13]，而胸膜接觸范圍增加與VPI顯著相關(guān)[14]。本研究多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，分葉征、瘤內(nèi)壞死、胸膜牽拉是肺腺癌伴VPI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以之構(gòu)建模型的判斷效能達(dá)0.779(訓(xùn)練集)。肺內(nèi)純磨玻璃結(jié)節(jié)為惰性腫瘤，通常不發(fā)生VPI，且后者與其病理分型無關(guān)[15]。本研究訓(xùn)練集與驗(yàn)證集組間肺腺癌病理學(xué)分型均存在差異，可能與樣本中的亞實(shí)性結(jié)節(jié)及實(shí)性結(jié)節(jié)占比較高有關(guān)。

本研究根據(jù)常規(guī)影像學(xué)表現(xiàn)中的分葉征、瘤內(nèi)壞死和胸膜牽拉及Rad-score共同構(gòu)建的列線圖模型判斷訓(xùn)練集及驗(yàn)證集肺腺癌伴VPI的AUC分別為0.875及0.865，明顯高于常規(guī)模型及Rad-score模型，提示其可更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)VPI。

綜上，CT影像組學(xué)列線圖模型判斷肺腺癌伴VPI應(yīng)用價(jià)值良好。但本研究為單中心研究，樣本量較小，僅構(gòu)建了常規(guī)影像學(xué)表現(xiàn)模型及影像組學(xué)模型，有待累積需更多樣本進(jìn)行分類觀察、外部驗(yàn)證及以深度學(xué)習(xí)模型進(jìn)一步評(píng)價(jià)分類準(zhǔn)確性。