新型冠狀病毒肺炎神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)及防治研究進展

王一如，趙楊

(南京中醫(yī)藥大學附屬南京中醫(yī)院腦病科,江蘇南京210000)

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)，簡稱“新冠肺炎”，世界衛(wèi)生組織將其命名為“2019冠狀病毒病”，是由新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome-corona virus-2，SARS-CoV-2)感染所致的疾病。新冠肺炎的臨床表現(xiàn)以呼吸系統(tǒng)癥狀為主，包括發(fā)熱、干咳、乏力等，嚴重者可出現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥、急性呼吸窘迫綜合征等，甚至危及生命。除了呼吸系統(tǒng)癥狀，SARS-CoV-2也可對消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等全身多個系統(tǒng)造成侵害。在一項回顧性研究中，MAO等人發(fā)現(xiàn)36.4%的感染者出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，大多數(shù)發(fā)生在疾病的早中期，也有部分感染者以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為首發(fā)癥狀。加深對新冠肺炎神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的認識，有助于臨床醫(yī)生的鑒別診斷，減少或避免延遲診斷、誤診，并預(yù)防疾病的傳播。本文重點對新冠肺炎的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和其發(fā)生機制進行綜述，并對目前的防治措施進行初步梳理。

1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

GOLDBERG等報告了首例COVID-19相關(guān)性腦梗死，患者入院當天CT平掃顯示右側(cè)大腦中動脈和雙側(cè)大腦前動脈區(qū)域急性缺血，24小時后復(fù)查CT平掃提示相同部位急性梗死灶進展，可見水腫及占位效應(yīng)。MAO等人通過對214例住院的COVID-19患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)5.7%的嚴重感染患者伴有急性腦卒中。SARS-CoV-2病毒利用肺泡上皮內(nèi)壁的肺細胞所表達的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)受體上的棘突蛋白S1與其結(jié)合，感染宿主，從而造成肺損傷，同時ACE2受體也廣泛表達于內(nèi)皮細胞上，橫跨多個器官。病毒直接感染或免疫炎癥介導均可導致廣泛的內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮細胞損傷后可引發(fā)一系列凝血級聯(lián)反應(yīng)，最終導致微血栓的形成。同時SARS-CoV-2與ACE2受體的相互作用會影響ACE2受體調(diào)節(jié)血壓的功能，從而導致血壓的異常升高，增加腦出血的風險。在對COVID-19患者凝血參數(shù)的觀察中發(fā)現(xiàn)，患者的D-二聚體、纖維蛋白/纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)和纖維蛋白原(FIB)的數(shù)值均有一定程度的升高，提示高凝狀態(tài)的存在。因此，新冠肺炎患者由于高凝狀態(tài)和血管內(nèi)皮損傷，存在血栓形成和腦缺血的可能。此外，一項對138例COVID-19患者臨床特征的研究報道，約有23%的患者存在心律失常的并發(fā)癥，這可能也是心源性腦卒中發(fā)生的一個重要原因。盡管與COVID-19相關(guān)的急性腦卒中可能由上述多種新的病理機制引起，但目前的治療仍遵循急性卒中管理的國際標準。

一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19急性期并發(fā)癲癇較為少見，約占總患者的3.8%，其中90%患者為新發(fā)癲癇，10%患者既往有癲癇病史，并以非特異性癲癇發(fā)作較為常見。癲癇發(fā)作可由缺氧、代謝紊亂、器官衰竭、顱腦損傷引起，炎癥標記物的增加可以引起局部皮質(zhì)刺激，從而引發(fā)癲癇發(fā)作。然而，在一項旨在評估304名既往無癲癇病史的患者急性癥狀性癲癇發(fā)作發(fā)生率和風險的回顧性多中心研究中，COVID-19急性期沒有新發(fā)癲癇的患者出現(xiàn)，很可能SARS-CoV-2全身感染在急性期誘發(fā)癲癇的風險很小。部分COVID-19合并癲癇患者在經(jīng)過抗COVID-19治療后出現(xiàn)認知功能減退、肌酸激酶升高、C反應(yīng)蛋白升高的現(xiàn)象，因此，對于年齡較大、既往有癲癇病史及其他經(jīng)評估有可能發(fā)作癲癇的患者提前開具抗癲癇藥物，對任何精神狀態(tài)發(fā)生變化的危重患者進行連續(xù)腦電圖(EEG)監(jiān)測，有助于及時診斷及治療癲癇。

嗅覺障礙是COVID-19患者的常見及早期癥狀之一。歐洲一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，在417例輕中度COVID-19確診患者中，357例(85.6%)出現(xiàn)嗅覺障礙，其中嗅覺缺失284例(79.6%)，嗅覺減退73例(20.4%)，嗅覺障礙早于其他癥狀出現(xiàn)者占11.8%。一篇發(fā)表在《柳葉刀》雜志上的報道稱，COVID-19患者出現(xiàn)急性的嗅覺喪失通常不伴有任何傳統(tǒng)的鼻腔癥狀(如鼻塞、鼻漏等)。其他研究表明，COVID-19患者嗅覺障礙平均持續(xù)時間明顯長于普通病毒性鼻炎患者，COVID-19 患者嗅覺喪失發(fā)生率(31.65%)顯著高于流感患者(10%)，這可能意味著SARS-CoV-2引起嗅覺障礙的病理機制不同于流感、鼻炎等其他疾病。目前關(guān)于嗅覺障礙發(fā)生機制的探討，可將其分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷兩個方面。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷主要有兩大因素，首先，ACE2在人顳中回和后扣帶回皮層的許多神經(jīng)元和部分非神經(jīng)元細胞中表達，SARS-CoV-2直接侵入這些細胞造成損害，產(chǎn)生促炎介質(zhì)，并破壞血腦屏障。嗅球周圍血管在此過程中被損傷導致灌注不足和對神經(jīng)元的損傷，最終影響嗅覺中心的功能并導致嗅覺障礙；其次，SARS-CoV-2觸發(fā)的細胞因子風暴驅(qū)動的損傷和免疫介導的毒性可對包括嗅覺感受器在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)造成繼發(fā)性損傷。周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷機制可概括為三個方面，其一，SARS-CoV-2通過與ACE2受體和跨膜絲氨酸蛋白酶(transmembrane protease serines,TMPRSSs)的相互作用直接影響嗅覺上皮支持細胞(sustentacular cells，SUS)，導致SUS細胞功能受損或暫時喪失，最終導致氣味分子的異常傳播和對嗅覺感覺神經(jīng)元的直接或間接損傷；其二，在嗅上皮的水平基底細胞(horizontalbasal cells，HBCs)中可檢測出ACE2和TMPRSSs的表達，這表明病毒能夠直接感染HBCs，造成嗅覺感覺神經(jīng)元的異常增生；其三，上文提到，SARS-CoV-2的感染可造成血管內(nèi)皮損傷，觸發(fā)細胞因子風暴及促炎介質(zhì)的異常產(chǎn)生，這些病理過程不僅影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，同時也可以直接對鼻上皮細胞造成損傷，引起嗅覺障礙。嗅覺訓練被認為是改善病毒感染引起的嗅覺障礙的有效手段，因此被推薦用于COVID-19相關(guān)嗅覺障礙的干預(yù)治療。而類固醇在非鼻竇疾病嗅覺障礙的治療中，缺乏證據(jù)證明其有效性，因此，不建議常規(guī)使用皮質(zhì)類固醇治療COVID-19相關(guān)的嗅覺障礙。

(1)腦炎/腦膜炎。關(guān)于COVID-19患者腦膜炎和腦炎的報道很少，日本報告了首例COVID-19相關(guān)的腦炎/腦膜炎，該患者以精神狀態(tài)改變及一過性的全身性癲癇發(fā)作為主要癥狀，腦脊液中SARS-CoV-2 RNA呈陽性。值得注意的是，大多數(shù)具有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的COVID-19患者腦脊液中并未檢測出SARS-CoV-2 RNA。BENAMEUR等人報告了3名具有腦炎表現(xiàn)的COVID-19患者，在他們的腦脊液檢測中發(fā)現(xiàn)，與選擇性腦脊液細胞因子改變相關(guān)的腦脊液抗S1免疫球蛋白M(IgM)水平升高。至于腦膜炎和腦炎的發(fā)生是由于病毒的直接感染，還是免疫介導所致，目前尚不明確。免疫介導的發(fā)病機制或許可以解釋腦脊液中IgM水平與RNA的不匹配以及相關(guān)影像學表現(xiàn)的缺失。(2)脊髓炎。目前僅有極少數(shù)的病例報告了脊髓炎的存在。丹麥報告了1例28歲的女性患者，出現(xiàn)下背部疼痛、雙側(cè)對稱性上下肢麻木、舌頭麻木和尿潴留；ZHAO等人報告了一名66歲的COVID-19患者，表現(xiàn)為雙下肢急性弛緩性麻痹、尿失禁和腸失禁。目前的報道中都缺乏脊髓炎相關(guān)免疫標志物及影像學的陽性證據(jù)，僅根據(jù)臨床原因診斷為感染性脊髓炎。這提示COVID-19相關(guān)的脊髓炎發(fā)生機制可能與感染所致的免疫介導相關(guān)。1名61歲的COVID-19女性患者在病程中出現(xiàn)了脊髓炎癥狀，在接受甲潑尼龍靜脈注射治療后無明顯反應(yīng)，而對血漿置換的反應(yīng)也有限。

急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)是特發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病的一種。1例死于新冠肺炎并發(fā)癥患者的尸檢結(jié)果顯示：白質(zhì)出血性損害遍布整個大腦半球，皮層下白質(zhì)具有分散的巨噬細胞簇，呈現(xiàn)出一系列相關(guān)的軸突損傷和血管周圍ADEM樣外觀。高齡、重型COVID-19患者ADEM發(fā)病概率顯著增高。SARS-CoV-2可通過缺氧、病毒性神經(jīng)營養(yǎng)不良、自身免疫反應(yīng)等機制直接損傷腦白質(zhì)或其他中樞神經(jīng)，從而導致ADEM的出現(xiàn)。

早期觀察表明，20%～30%的COVID-19患者在住院期間出現(xiàn)譫妄或發(fā)展為譫妄，所有年齡段的重癥患者譫妄的發(fā)病率為55%～70%。譫妄可以作為COVID-19的首發(fā)癥狀而獨立存在，也可能是呼吸衰竭、其他器官衰竭或感染侵襲至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的前驅(qū)癥狀，因此早期識別譫妄具有重要意義。部分患者發(fā)病后幾天內(nèi)可恢復(fù)如常，但對于已有神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的患者來說，在病程中出現(xiàn)譫妄可能是認知功能持續(xù)下降的先兆。譫妄的出現(xiàn)可直接歸因于病毒本身的作用，病毒在侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，導致神經(jīng)炎癥反應(yīng)，同時也可繼發(fā)于鎮(zhèn)靜療法、機械通氣和環(huán)境因素(包括社會隔離)的多因素協(xié)同作用。在疾病的晚期，由于T細胞的急性活化，可導致自身免疫性腦病的發(fā)生。腦缺氧或其他器官衰竭過程中出現(xiàn)的代謝紊亂，都會導致譫妄的發(fā)生。關(guān)于如何減少COVID-19中譫妄的發(fā)生，目前仍以ABCDEF集束化策略為框架，遵循完善的國際指南，例如歐洲重癥監(jiān)護醫(yī)學會(ESICM)提出的eCASH(early Comfort using Analgesia，minimal Sedatives and maximal Humane care)概念和美國重癥醫(yī)學會(Society of Critical Care Medicine，SCCM)臨床實踐指南，對患者進行早期的譫妄篩查與治療。至于藥物干預(yù)，除非患者必要，否則不推薦使用典型或非典型抗精神病藥物來治療或預(yù)防譫妄。在社會因素管理方面，由于疫情相關(guān)政策的制定，親屬探望患者受到很大的限制，而通過電話交談和視頻支持病人與親屬的互動，或許可在可行范圍內(nèi)最大限度上減少社會隔離帶來的影響。

2 周圍神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome, GBS)在COVID-19患者中的發(fā)病率約為0.5%，從首發(fā)癥狀到GBS癥狀的平均時間為11天。大多患者表現(xiàn)為顯著的四肢對稱性肌無力和腱反射減弱或消失，以及肢體感覺異常，如麻木、刺痛等。COVID-19并發(fā)GBS的發(fā)病機制尚不明確，可能由于SARS-CoV-2鋒電位與周圍神經(jīng)中的神經(jīng)節(jié)苷脂GM1相互作用，導致交叉反應(yīng)和相關(guān)抗體產(chǎn)生，誘發(fā)GBS中的外周脫髓鞘。一項薈萃分析表明，血腦屏障功能障礙在并發(fā)GBS的COVID-19病例中普遍存在，然而在SARS-CoV-2陽性GBS患者的腦脊液中未發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 RNA存在的證據(jù)，該研究結(jié)果支持了COVID-19患者中GBS的病因是免疫介導的假說，因此，細胞因子功能的調(diào)節(jié)已被提議作為COVID-19相關(guān)GBS的治療靶點。

COVID-19患者中也報告了聽覺并發(fā)癥。MUNRO等人對138名COVID-19患者出院后進行了隨訪，其中16名(13.2%)患者報告了聽力的損傷和/或耳鳴的出現(xiàn)。MOSTAFA比較了無癥狀的COVID-19核酸陽性患者和正常未感染受試者之間瞬時誘發(fā)耳聲發(fā)射(TEOAEs)的幅度和純音測聽閾值，并得出結(jié)論，COVID-19感染可能對耳蝸毛細胞功能產(chǎn)生有害影響。一位52歲未出現(xiàn)典型癥狀的COVID-19確診病例出現(xiàn)突發(fā)性左側(cè)聽力損失，隨后出現(xiàn)耳鳴。耳鏡檢查顯示雙側(cè)外耳道和鼓膜正常，音叉測試顯示雙側(cè)Rinne測試呈陽性，而Webber測試橫向向右側(cè)?；颊叩念^顱核磁共振提示內(nèi)聽道口及小腦橋瓣處未見異常。在數(shù)次鼓膜內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇治療后，該患者的聽力得到了明顯的改善。

LIPPI等人報告，肌痛是COVID-19的常見癥狀，可見于36%的患者。MAO等人的回顧性研究中統(tǒng)計出19.3%的重型COVID-19患者及4.8%的輕中型COVID-19患者出現(xiàn)骨骼肌損傷，肌酸激酶和乳酸脫氫酶水平升高證明了骨骼肌損傷的存在。以肌痛、疲勞和血紅蛋白尿為特征的橫紋肌溶解癥在COVID-19的早期、中期及晚期均可出現(xiàn)，并可導致急性腎損傷，嚴重時危及生命。關(guān)于COVID-19患者骨骼肌損傷的機制存在幾種假說。除了病毒引起的常見炎癥反應(yīng)外，SARS-CoV-2感染期間組織缺氧引起的高乳酸血癥被認為是COVID-19并發(fā)骨骼肌損傷的關(guān)鍵機制。高乳酸血癥可抑制血紅蛋白的攜氧能力，從而進一步加劇肌肉組織的缺氧。止痛藥在減輕COVID-19骨骼肌疼痛中療效不明顯，而降低病毒載量的抗病毒治療可能有效。適當?shù)臓I養(yǎng)支持(如蛋白質(zhì)和氨基酸補充劑)以及足夠水平的身體活動及電刺激或許能夠恢復(fù)COVID-19患者的骨骼肌代謝和結(jié)構(gòu)，并防止相關(guān)的后遺癥。

3 中醫(yī)病機治法

劉清泉等對數(shù)十例COVID-19出院患者的中醫(yī)四診信息進行歸納總結(jié)后得出：COVID-19屬于中醫(yī)學“疫病”范疇，與肺脾相關(guān)，病理因素責之于濕、熱、毒、瘀、虛。以此為理論基礎(chǔ)，任非非等認為，疫戾之氣致病，發(fā)病急驟，傳變迅速，易傷及腦神經(jīng)，從而出現(xiàn)煩躁、神昏、譫語等腦病。另一方面，腦與肺以經(jīng)絡(luò)相連，疫氣損傷肺衛(wèi)，向內(nèi)傳變，邪陷心包而出現(xiàn)清竅被蒙癥候。同時，疫情造成的各種心理應(yīng)激，中醫(yī)稱之為七情五志過極，亦會導致氣機升降失常，清竅失于濡養(yǎng)而發(fā)為腦病。中醫(yī)藥在我國COVID-19疫情防治中發(fā)揮了積極作用，在改善臨床癥狀、縮短病程、降低重癥率等方面展現(xiàn)了明顯優(yōu)勢。針對COVID-19神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的特點，中醫(yī)治療上以驅(qū)邪為根本，同時顧護正氣，辨證施治，對于尚未出現(xiàn)腦病的患者，發(fā)揮治未病優(yōu)勢，從飲食、運動等方面預(yù)防腦病的發(fā)生；對于出現(xiàn)厥證或脫證等危急重癥的患者，治以回陽救逆、開竅醒神之法；而針對情志過極造成的頭痛、失眠、焦慮等癥狀，可通過中醫(yī)情志療法或?qū)бg(shù)等調(diào)暢氣機、調(diào)暢情志。

4 結(jié)束語

COVID-19患者的臨床表現(xiàn)通常以呼吸系統(tǒng)癥狀為主，但常常累及多個器官如心、腦、腎等，其中神經(jīng)系統(tǒng)癥狀也作為部分患者的首發(fā)癥狀出現(xiàn)，并在整個病程中都可表現(xiàn)。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的出現(xiàn)可能與神經(jīng)組織的直接損傷有關(guān)，也可能與免疫介導的細胞因子釋放及藥物治療的副作用相關(guān)。本文對SARS-CoV-2感染患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及其可能的發(fā)生發(fā)展機制進行了綜述，并初步歸納了目前針對上述癥狀的防治措施，以期加深人們尤其是醫(yī)務(wù)工作者對新冠肺炎神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的認識，有助于早期的鑒別診斷及對疾病及時的干預(yù)，完善對新冠肺炎的預(yù)防和治療。