銀翹散聯(lián)合丙種球蛋白和阿司匹林治療川崎病的療效及對患兒血清免疫功能和炎癥因子的影響

郭 倩 李金紅 李揚名

(北京大學(xué)第一附屬醫(yī)院·安徽省阜陽市臨泉縣人民醫(yī)院兒科，安徽 臨泉 236400)

川崎病(kawasaki disease，KD)好發(fā)于嬰幼兒，且存在性別差異(以男性患兒居多)[1-2]。KD 原因不明，在不同國家、地區(qū)的發(fā)病情況存在明顯差異。KD發(fā)生可能與免疫、遺傳等存在關(guān)聯(lián)，患兒常伴高熱、口唇皸裂等臨床表現(xiàn)，隨病情進展多侵犯冠狀動脈，易致冠狀動脈瘤等不良事件發(fā)生，對患兒生長發(fā)育不利，甚至可能潛在促進患兒成年后出現(xiàn)缺血性心臟病[3]。目前主要采取藥物治療方案，由于KD原因不明，臨床上尚未研制出特異性針對病因的藥物，常聯(lián)用丙種球蛋白(IVIG)、阿司匹林，其中，IVIG能減輕炎性反應(yīng)，阿司匹林(非甾體類抗炎藥)能抗炎、抗血小板聚集，2種藥物相互促進，有助于減輕炎性反應(yīng)及KD有關(guān)癥狀[4]。然而，在預(yù)防冠狀動脈損害方面效果不夠理想。因此，探尋療效顯著、安全性高且能有效規(guī)避冠狀動脈病變的治療策略仍是現(xiàn)階段臨床研究努力的方向。中醫(yī)學(xué)者結(jié)合KD癥狀表現(xiàn)建議將其歸為中醫(yī)學(xué)“溫病”范疇，按衛(wèi)氣營血辨證，宜遵循疏風(fēng)清熱、輕宣透表的治則。銀翹散出自清·吳瑭《溫病條辨》，能透表宣肺，清熱解毒，善治溫病初起[5]?；诖耍狙芯坎捎勉y翹散聯(lián)合阿司匹林、IVIG治療KD 56例，并與阿司匹林、IVIG治療55例對照，觀察臨床療效及對患兒功能免疫功能和炎癥因子的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月至2020年8月我院兒科KD住院患兒111例，采用隨機數(shù)字表法分為治療組56例和對照組55例。治療組男38例，女18例；年齡8個月～6歲，平均年齡(3.27±1.04)歲；病程1～10 d，平均病程(7.65±1.15)d。對照組男35例，女20例；年齡6個月～6歲，平均年齡(3.32±1.08)歲；病程1～10 d，平均病程(7.32±1.21)d。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照美國心臟病學(xué)會(AHA)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征中醫(yī)診療指南研究》[8]和《中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)》[9]相關(guān)內(nèi)容，辨證分型符合氣營兩燔證。 證見：壯熱不已，汗出異常，口渴、口干，喜冷飲。紅色斑疹，瘙癢不適，唇呈紅色，白睛紅赤，草莓舌。單側(cè)或雙側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大(直徑測量結(jié)果提示≥15 mm，性質(zhì)：非化膿性)，觸之疼痛，未見顏色改變。四肢異常變化。指紋紋色呈紫色，脈細(xì)數(shù)。主癥：壯熱不已。次癥：①唇呈紅色，白睛紅赤；②草莓舌；③紅色斑疹；④單側(cè)或雙側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大(直徑測量結(jié)果提示≥15 mm，性質(zhì)：非化膿性)；⑤四肢異常變化，例如手足硬、腫。主癥(必備)+次癥中任意4項，或者次癥未能具備4項但超聲心動圖檢查結(jié)果提示存在冠狀動脈擴張，且能夠排除可導(dǎo)致KD臨床癥狀的其他疾病，即可診斷。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡<7歲；③首發(fā)病例；④患兒家屬自愿簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患嚴(yán)重感染；②合并其他出疹性疾??；③入院前已進行過IVIG等相關(guān)治療；④有心臟病病史；⑤過敏體質(zhì)，對本研究涉及藥物(IVIG、銀翹散藥物成分等)過敏；⑥伴血液系統(tǒng)疾?。虎甙槊庖呦到y(tǒng)疾病；⑧重要器官功能障礙。

1.2.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①不能遵醫(yī)正確用藥；②擅自使用其他藥物；③不能按時隨訪。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予阿司匹林口服聯(lián)合IVIG靜脈滴注治療，阿司匹林(沈陽奧吉娜藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065051，規(guī)格：100 mg/片)，30～50 mg/(kg·d)，熱退3 d后減半，2周后將劑量改為3～5 mg/(kg·d)，頓服，維持6～8周。IVIG(華蘭生物工程重慶有限公司，國藥準(zhǔn)字S20113011，規(guī)格：2.5 g/瓶)1.0 g/(kg·d)，于4～6 h靜脈滴注，連用2 d。用藥注意事項：必須在成人監(jiān)護下使用。

1.3.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上給予銀翹散治療。藥物組成：金銀花、連翹、牛蒡子、蘆根各9 g，桔梗、薄荷各6 g，荊芥穗、淡豆豉、生甘草各5 g，竹葉4 g。 加減：熱甚，加知母8 g、生石膏5 g；大便干結(jié)，加焦山楂10 g、枳實5 g；咳甚，加前胡5 g、苦杏仁5 g。以上劑量為3歲以上KD患兒用藥劑量，每日1劑，水煎取汁150 mL，分2次溫服。6個月～1歲KD患兒取50 mL，分4次溫服；1～3歲KD患兒取100 mL，分3次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療10 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 免疫指標(biāo) 治療前后以速率散射比濁法檢測血清免疫球蛋白G(IgG)、IgM水平，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測補體3(C3)水平。試劑盒均購自上海通蔚生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行操作。

1.4.2 炎癥因子指標(biāo) 治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-8水平。試劑盒均購自上海通蔚生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行操作。

1.4.3 血常規(guī)指標(biāo) 治療前后均檢測血常規(guī)指標(biāo)血小板壓積(PCT)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、血小板計數(shù)(PLT)。

1.4.4 血管內(nèi)皮功能指標(biāo) 治療前后以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、內(nèi)皮抑素(ES)、一氧化氮合酶(eNOS)。試劑盒均購自上海通蔚生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行操作。

1.4.5 臨床癥狀積分(自擬) 治療前后統(tǒng)計臨床癥狀積分情況。評分標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 臨床癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)

1.4.6 冠狀動脈損害情況 均隨訪1年，統(tǒng)計、比較2組冠狀動脈損害情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)(自擬) 顯效：治療5 d內(nèi)KD相關(guān)癥狀、體征均消失，實驗室檢查指標(biāo)均恢復(fù)正常，且未出現(xiàn)冠狀動脈損害；有效：治療8 d內(nèi)KD相關(guān)癥狀、體征均消失，實驗室檢查指標(biāo)均恢復(fù)正常，且未出現(xiàn)冠狀動脈損害；無效：治療12 d內(nèi)KD相關(guān)癥狀、體征未消失，實驗室檢查指標(biāo)未改善，且見冠狀動脈損害?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率94.64%(53/56)，對照組總有效率80.00%(44/55)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。見表2。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后IgG、IgM、C3比較 2組治療后血清IgG、IgM、C3水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后血清IgG、IgM、C3水平低于對照組治療后(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后IgG、IgM、C3比較

2.3 2組治療前后炎癥因子水平比較 2組治療后血清IL-6、IL-8、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后血清IL-6、IL-8、TNF-α水平低于對照組治療后(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后炎癥因子水平比較

2.4 2組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較 2組治療后PCT、ESR、WBC、PLT均低于本組治療前(P<0.05)，且治療組治療后PCT、ESR、WBC、PLT均低于對照組治療后(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較

2.5 2組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 2組治療后VEGF、ES均低于本組治療前(P<0.05)，eNOS均高于本組治療前(P<0.05)，且治療組治療后EGF、ES低于對照組，eNOS高于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.6 2組治療前后臨床癥狀積分比較 治療前 2組臨床癥狀積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 治療后2組臨床癥狀積分均低于本組治療前(P<0.05)，且治療組治療后臨床癥狀積分低于對照組治療后(P<0.05)。見表7。

表7 2組治療前后臨床癥狀積分比較 分，

2.7 2組治療前后冠狀動脈損害情況比較 2組均隨訪1年，治療組冠狀動脈損害發(fā)生率5.36%(3/56)，對照組冠狀動脈損害發(fā)生率18.18%(10/55)，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.414，P=0.036)，治療組低于對照組。

3 討論

KD也稱為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，因癥狀缺乏特異性，與感染性疾病癥狀相似，故易誤診[10]。IVIG、阿司匹林均是治療KD的常用藥物，阿司匹林經(jīng)口服后在體內(nèi)擴散，通過直接作用于下視丘(即人體的體溫調(diào)節(jié)中樞)而產(chǎn)生解熱作用[11]。除此之外，阿司匹林還能作用于環(huán)氧化酶(COX)中COX-1的活性部位，再經(jīng)乙?；揎棧翪OX完全失活，血栓烷A2形成過程受到抑制，相應(yīng)地抗血小板凝聚[11]。給予KD患兒注射IVIG，能快速使機體處于免疫保護狀態(tài)，通過促進抗原-抗體反應(yīng)，以有效滅活細(xì)菌、病毒，一定程度上利于KD病情控制。IVIG還能夠中和毒素，減輕其對機體產(chǎn)生的負(fù)面影響[12]。但是迄今為止，關(guān)于KD患兒注射IVIG的具體劑量、周期均無定論。與單藥治療KD相比，IVIG與阿司匹林聯(lián)合用于治療KD的整體療效有所提升[13-14]。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，無論是IVIG單獨治療、阿司匹林單獨治療，還是IVIG與阿司匹林聯(lián)合治療，KD的效果均較局限，已無法滿足現(xiàn)階段KD患兒的臨床治療需求，有必要聯(lián)合使用更有效的藥物，以收獲更理想的療效。

KD屬中醫(yī)中“溫病”范疇。明·吳又可《溫疫論》記載：“凡人口鼻之氣……本氣充滿，邪不易入，本氣適逢虧欠……外邪因而乘之?！?KD好發(fā)于嬰幼兒，小兒屬“純陽之體”，臟腑嬌嫩，易外感溫?zé)岫拘?，毒邪束表，易從火化，熏蒸營血，侵犯肺衛(wèi)，遂發(fā)生KD。故治宜疏風(fēng)清熱，輕宣透表。本研究從中醫(yī)角度分析KD病因病機，確定治則，選擇在IVIG、阿司匹林治療基礎(chǔ)上聯(lián)合銀翹散，透表宣肺，清熱解毒。方中金銀花、連翹配伍能清熱解毒，消癰散結(jié)，為君藥。荊芥穗解表疏風(fēng)，淡豆豉清熱透疹，除熱解表，為臣藥，助君藥開腠逐邪。牛蒡子散風(fēng)除熱，清宣肺衛(wèi)，蘆根、竹葉能清熱生津，桔梗宣通肺氣，薄荷消風(fēng)散熱，生甘草瀉火解毒，為佐、使藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，金銀花抗感染、抗炎[15]；連翹有廣譜抗菌作用[16]；荊芥穗抗炎止痛，還能調(diào)節(jié)機體免疫功能[17]；牛蒡子具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)等多重藥理作用[18]。本研究結(jié)果顯示，在IVIG加阿司匹林基礎(chǔ)上給予銀翹散治療，可減輕臨床癥狀，改善血常規(guī)指標(biāo)，提高總有效率，療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。任琳琳等[19]研究表明，中藥聯(lián)合IVIG和阿司匹林治療KD能提高臨床療效，且冠狀動脈病變發(fā)生率低于單純西藥(IVIG加阿司匹林)治療。李開等[20]依據(jù)中醫(yī)衛(wèi)氣營血辨證輔助抗生素加IVIG治療KD，能促進機體免疫調(diào)節(jié)，在短時間內(nèi)加速臨床癥狀解除，均與本研究結(jié)果一致。

研究表明，KD患兒存在體液免疫紊亂[21]。IgG、IgM與C3均參與體液免疫，其表達(dá)水平異常改變會引起血管免疫損傷。本研究結(jié)果表明，銀翹散聯(lián)合IVIG治療KD，可調(diào)節(jié)免疫球蛋白、C3水平?？赡芘c銀翹散中荊芥穗、牛蒡子的免疫調(diào)節(jié)作用有一定關(guān)系。另外，銀翹散聯(lián)合IVIG、阿司匹林能協(xié)同起效，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，有效糾正機體免疫失衡。

KD常累及全身中、小血管，促進血管炎性病變。研究表明，KD患兒血清炎癥因子水平較正常生理狀態(tài)下異常升高，且與冠狀動脈損傷相關(guān)[22]。IL-6為促炎因子，能直接作用于免疫球蛋白分泌過程，易致血管損害，促進動脈粥樣硬化[23]。IL-8可作用于免疫活性物質(zhì)，加劇機體炎性反應(yīng)，使血管內(nèi)皮屏障功能受損[24]。TNF-α能直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進IL-1釋放，調(diào)節(jié)血小板活化，血栓形成風(fēng)險相應(yīng)升高；另外，TNF-α還能夠影響單核-巨噬細(xì)胞，引起炎癥因子大量釋放，加劇機體炎性反應(yīng)，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞[25]。TNF-α等炎癥因子能協(xié)同作用，造成血管損傷。因此，通過觀察TNF-α等炎癥因子水平變化，能輔助判斷KD病情控制情況、機體炎性反應(yīng)劇烈程度。本研究結(jié)果說明，銀翹散聯(lián)合阿司匹林、IVIG治療KD，可減輕機體炎性反應(yīng)?？赡芘c銀翹散中金銀花的抗炎作用、連翹的抗菌作用等有關(guān)。

研究表明，機體炎癥、炎性反應(yīng)致血管內(nèi)皮異常均可促進KD發(fā)生與病情進展。內(nèi)皮細(xì)胞功能受損可反映KD患兒存在血管損傷[26]。VEGF為促血管生成因子，參與動脈粥樣硬化過程[27]。在正常生理狀態(tài)下，VEGF的血清水平處在較低水平[28]。ES多表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞 ，其表達(dá)增加提示內(nèi)皮細(xì)胞活化[29-30]。eNOS多表達(dá)于血管平滑肌、內(nèi)皮細(xì)胞等，活化eNOS可修復(fù)血管內(nèi)皮功能[31]。臨床依據(jù)VEGF、ES、eNOS的表達(dá)水平變化可輔助判斷KD患兒血管內(nèi)皮損傷情況。本研究結(jié)果表明，銀翹散聯(lián)合阿司匹林、IVIG治療KD，降低VEGF、ES，升高eNOS，說明可減輕血管內(nèi)皮損傷?？赡苁倾y翹散聯(lián)合阿司匹林、IVIG能有效抑制KD患兒機體炎性反應(yīng)與內(nèi)皮活化，形成一定血管保護作用，直接減輕毒素等對血管內(nèi)皮的損害程度。

冠狀動脈損害是KD較多見的并發(fā)癥，而冠狀動脈損害程度直接影響KD患兒預(yù)后。如不能及時控制KD病情進展，將增加冠狀動脈損害風(fēng)險。本研究通過對2組KD患兒進行1年隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組冠狀動脈損害發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。說明銀翹散聯(lián)合阿司匹林、IVIG治療KD，能較好預(yù)防冠狀動脈損害。其機制可能是通過重建機體免疫平衡、保護血管內(nèi)皮細(xì)胞等實現(xiàn)的。

綜上所述，銀翹散聯(lián)合阿司匹林、IVIG治療KD臨床療效較好，能調(diào)節(jié)免疫功能，改善炎癥因子、血常規(guī)及血管內(nèi)皮指標(biāo)，減少冠狀動脈損害。本研究納入KD患兒病例數(shù)量偏少，且來源單一，尚需開展大樣本、多中心臨床觀察予以驗證。此外，關(guān)于銀翹散佐治KD的具體用藥劑量、作用機制、作用靶點也需要在今后研究中探討分析，為臨床應(yīng)用提供理論支持。