近20年中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松研究進(jìn)展

單心覺 周鵬 謝偉

天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，天津 301617

骨質(zhì)疏松癥是一種常見的代謝性疾病，隨著人口老齡化進(jìn)程加快，其預(yù)防與治療已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)之一。近年來，中藥治療骨質(zhì)疏松的研究日益增多，已經(jīng)積累了大量文獻(xiàn)，亟需一種更高效且具備科學(xué)性的方法梳理知識(shí)結(jié)構(gòu)，從而更好地指導(dǎo)科研與臨床。

科學(xué)知識(shí)圖譜是旨在顯示科學(xué)知識(shí)發(fā)展進(jìn)程與結(jié)構(gòu)關(guān)系的一種圖形[1]，具有研究前景。CiteSpace軟件由陳美超教授于2003年開發(fā)[2]，是科學(xué)知識(shí)圖譜可視化分析的主要軟件，提供了一種及時(shí)的、可重復(fù)的、靈活的方法，可以跟蹤新興趨勢的發(fā)展，識(shí)別關(guān)鍵證據(jù)[3]。故本研究以中國知網(wǎng)(CNKI)為數(shù)據(jù)來源，檢索近20年中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松的相關(guān)文獻(xiàn)，運(yùn)用CiteSpace軟件分析知識(shí)結(jié)構(gòu)，揭示其研究熱點(diǎn)與前沿，以期為我國廣大臨床醫(yī)生提供研究思路和啟發(fā)。

1 資料與方法

1.1 資料搜集與處理

以主題=(骨質(zhì)疏松+骨質(zhì)疏松癥)and(中藥+草藥+中草藥+方劑+漢方+湯藥+復(fù)方+中成藥+植物藥+藥用植物+植物制劑+植物藥療法+動(dòng)物藥+礦物藥+中醫(yī)藥)檢索自2000年1月1日至2020年12月31日CNKI中已發(fā)表的關(guān)于中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松的全部中文文獻(xiàn)，共5 044篇。經(jīng)人工剔除聲明、通知、與主題無關(guān)的文獻(xiàn)，又經(jīng)軟件去重，最終納入合格文獻(xiàn)3 865篇，作為近20年中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松的領(lǐng)域文獻(xiàn)。利用notepad+軟件將該領(lǐng)域內(nèi)的全部關(guān)鍵詞進(jìn)行人工合并、歸類，并剔除“中藥”“骨質(zhì)疏松”等常規(guī)關(guān)鍵詞，使統(tǒng)計(jì)分析更加規(guī)范清晰，便于獲取更多精確信息。

1.2 數(shù)據(jù)分析方法

運(yùn)用CiteSpace5.7.R2軟件，以“Key word”作為文獻(xiàn)節(jié)點(diǎn)，對領(lǐng)域內(nèi)所有文獻(xiàn)進(jìn)行關(guān)鍵詞共現(xiàn)、聚類、突現(xiàn)分析，繪制近20年中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松科學(xué)知識(shí)圖譜。

1.2.1關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析：圖譜網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)為關(guān)鍵詞，較大的節(jié)點(diǎn)是高頻關(guān)鍵詞，表示具有研究熱度。有紫色輪廓的節(jié)點(diǎn)是高中心度關(guān)鍵詞，表示在圖譜網(wǎng)絡(luò)中的重要性較高。高中心度關(guān)鍵詞既代表了領(lǐng)域主題，又揭示了其含義在一些領(lǐng)域起到重要的“中介”作用，可代表領(lǐng)域內(nèi)外研究熱點(diǎn)。同時(shí)根據(jù)關(guān)鍵詞內(nèi)容進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，使內(nèi)容展現(xiàn)清晰簡潔，突出知識(shí)重點(diǎn)。

1.2.2聚類分析：聚類分析是將屬于同一主題的關(guān)鍵詞歸于一個(gè)聚類命名下。聚類網(wǎng)絡(luò)中每個(gè)色塊代表一個(gè)聚類。其中Q值(聚類模塊值)和S值(聚類平均輪廓值)表示聚類的質(zhì)量。一般認(rèn)為Q>0.3意味著聚類結(jié)構(gòu)顯著，S>0.5表示聚類合理，S>0.7表示聚類令人信服。聚類表中節(jié)點(diǎn)數(shù)表示包含的關(guān)鍵詞數(shù)量，聚類號(hào)越小表明節(jié)點(diǎn)數(shù)越多，規(guī)模越大。剪切值表示聚類的同質(zhì)性，越高則聚類關(guān)鍵詞間的一致性越高。平均引用年表示組成該聚類文獻(xiàn)的平均發(fā)表年份。

1.2.3突現(xiàn)分析：突現(xiàn)詞表示某時(shí)期領(lǐng)域內(nèi)研究關(guān)注的主要問題，可展現(xiàn)領(lǐng)域內(nèi)研究熱點(diǎn)的轉(zhuǎn)換。突現(xiàn)強(qiáng)度表示某研究主題在一段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的頻率。突現(xiàn)強(qiáng)度越大，表明該研究在某短時(shí)間內(nèi)越廣泛，熱度越高，對該學(xué)科領(lǐng)域的前景具有更大的開闊作用與發(fā)展意義。

1.2.4軟件基礎(chǔ)參數(shù)設(shè)置：①時(shí)間分區(qū)(Time Slicing)：From2000 JAN-2020 DEC，時(shí)間切片為3年；②節(jié)點(diǎn)類型(Node Types)：勾選關(guān)鍵詞(Key words)；③選擇標(biāo)準(zhǔn)(Selection Criteria)：Thresholds(c,cc,ccv)(2，2，20；2，3，20；2，3，20)；④修剪選項(xiàng)(Pruning)：不勾選，避免干擾數(shù)據(jù)完整性。

2 結(jié)果

2.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)

以關(guān)鍵詞為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)，CiteSpace軟件最終生成的圖譜中，共形成節(jié)點(diǎn)390個(gè)，線842條，并得到關(guān)鍵詞頻次排序信息。關(guān)鍵詞頻次前5名為中西醫(yī)結(jié)合(552)、骨密度(487)、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(444)、骨質(zhì)疏松性骨折(399)、臨床研究(394)。中心度前五為補(bǔ)腎中藥(0.13)、骨吸收(0.13)、組織構(gòu)建(0.11)、中西醫(yī)結(jié)合(0.10)、生物力學(xué)(0.09)。納入文獻(xiàn)中涉及骨質(zhì)疏松類型關(guān)鍵詞有絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(444)、原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(219)等；并發(fā)癥及合并癥包括骨質(zhì)疏松性骨折(399)、糖尿病性骨質(zhì)疏松癥(100)等；治療方法主要為中西醫(yī)結(jié)合(552)；涉及中醫(yī)病名有骨痿(19)、骨痹(16)；中藥單味藥涉及淫羊藿(89)、骨碎補(bǔ)(30)等；方劑有左歸丸(32)、強(qiáng)骨飲(14)等；成藥包括仙靈骨葆(60)、骨康(42)等；西藥以鈣爾奇(48)、阿侖膦酸鈉(46)、降鈣素(41)等為主；中醫(yī)治法以補(bǔ)腎為主，涉及補(bǔ)腎活血(67)、補(bǔ)腎壯骨(63)等。關(guān)鍵詞頻次排序前20者，詳見表1。關(guān)鍵詞分類統(tǒng)計(jì)見圖1。

表1 關(guān)鍵詞部分信息Table.1 Keywords partial information

2.2 聚類分析

選擇LLR聚類計(jì)算方法對關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類共現(xiàn)，最終形成了11個(gè)聚類，聚類Q值=0.595 2(>0.3)，S值=0.841 6(>0.7)，說明結(jié)構(gòu)顯著，合理且可信。由表2可見，聚類#0至#4規(guī)模較大，概括了骨質(zhì)疏松的并發(fā)癥、合并癥、代謝機(jī)制等，并涉及高頻和高中心性關(guān)鍵詞所關(guān)注的內(nèi)容，說明這些聚類領(lǐng)域很重要，代表研究熱點(diǎn)。其中聚類#0節(jié)點(diǎn)數(shù)最高，剪切值0.882也較高，故可認(rèn)為#0最重要，涉及骨質(zhì)疏松性骨折等。聚類#11涉及基因相關(guān)研究，剪切值0.971為最高，同質(zhì)性最好，平均年份2015年距離當(dāng)前年代最近，可推斷該聚類代表研究前沿，有望成為新興領(lǐng)域。聚類#0、#2、#4與骨折、糖尿病等骨質(zhì)疏松合并癥、并發(fā)癥有關(guān)，#1、#3、#6與骨質(zhì)疏松相關(guān)細(xì)胞、蛋白等代謝機(jī)制有關(guān)，#5、#7、#9、#10可歸為藥物治療情況，如淫羊藿苷、阿侖膦酸鈉等，說明聚類信息包含了中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松領(lǐng)域主要研究內(nèi)容。由圖2可見，中西醫(yī)結(jié)合治療節(jié)點(diǎn)較大，且有紫色輪廓，故為高頻高中心性節(jié)點(diǎn)，代表領(lǐng)域內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。聚類間交互疊錯(cuò)，聯(lián)系緊密，說明不同研究間知識(shí)融合較廣泛，適宜開展更多的合作研究。

表2 關(guān)鍵詞聚類部分信息Table.2 Keywords clustering partial information

圖2 關(guān)鍵詞聚類圖Fig.2 Keywords clustering diagram

2.3 突現(xiàn)分析

突現(xiàn)分析顯示，“骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型”為突現(xiàn)率最高，從2000年激增，內(nèi)容包括去卵巢大鼠、去勢大鼠、斑馬魚等，說明骨質(zhì)疏松實(shí)驗(yàn)研究被廣泛開展；同年生物力學(xué)也得到重視，著重研究宏觀骨骼力學(xué)性質(zhì)和微觀組織結(jié)構(gòu)的聯(lián)系；2004年，雌激素、骨鈣素等為研究熱點(diǎn)，對相關(guān)激素代謝進(jìn)行了重點(diǎn)研究；2013年，中藥療法“補(bǔ)腎活血”為研究熱點(diǎn)，后興起中藥熏蒸等中醫(yī)特色療法；2015年糖尿病性骨質(zhì)疏松癥得到更多關(guān)注，廣泛將骨質(zhì)疏松與其他疾病聯(lián)系起來，對骨質(zhì)疏松的宏觀理解增強(qiáng)。突現(xiàn)強(qiáng)度前10結(jié)果見表3。

表3 關(guān)鍵詞突現(xiàn)部分信息Table.3 Keywords emergent partial information

3 討論

研究結(jié)果表明，中西醫(yī)結(jié)合治療為領(lǐng)域內(nèi)外的研究熱點(diǎn)，領(lǐng)域內(nèi)研究熱點(diǎn)有#0至#4包含的高頻關(guān)鍵詞及突現(xiàn)強(qiáng)度較高的關(guān)鍵詞等。為了整理研究內(nèi)容與思路，將具有相關(guān)性的熱點(diǎn)關(guān)鍵詞合并討論，如雌激素與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，中西醫(yī)結(jié)合治療骨質(zhì)疏松性骨折與糖尿病性骨質(zhì)疏松等。聚類#11代表領(lǐng)域新興趨勢，具體涉及基因芯片、調(diào)控網(wǎng)絡(luò)兩方面。

3.1 研究熱點(diǎn)

3.1.1雌激素與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松：研究證明，雌激素可通過多種機(jī)制對骨代謝產(chǎn)生影響。如直接作用于破骨細(xì)胞抑制骨吸收[4]；或作用于雌激素α受體，最終使破骨細(xì)胞形成減少[5]等，故絕經(jīng)后雌激素的減少容易導(dǎo)致骨代謝失衡而產(chǎn)生骨質(zhì)疏松。如趙春鋒等[6]研究發(fā)現(xiàn)低水平雌激素是導(dǎo)致骨代謝異常、減小骨密度的主要危險(xiǎn)因素。

雌激素雖可有效抑制骨吸收，但長期使用易有高血壓、高凝血狀態(tài)等不良反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)證明，多種中藥具有雌激素樣活性成分，對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥有確鑿療效且不良反應(yīng)小。植物雌激素是與人體雌激素結(jié)構(gòu)相似的植物來源化合物，如聚類#10中大豆甙元和染料木素即是異黃酮類植物雌激素的2種典型標(biāo)志物。較早使用的大豆異黃酮可促進(jìn)骨形成，對雌激素缺乏引起的骨質(zhì)疏松具有較好的防治作用[7]。中藥活性成分淫羊藿苷能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞分化防治骨質(zhì)疏松[8]；骨碎補(bǔ)總黃酮可通過抑制骨細(xì)胞合成硬化蛋白促進(jìn)骨形成拮抗骨質(zhì)疏松[9]。左歸丸滋補(bǔ)腎陰，能夠逆轉(zhuǎn)雌激素丟失，提高骨密度，具有雌激素樣作用[10]。近年來，對雌激素替代物的研究為全面揭示中藥抗骨質(zhì)疏松的活性成分及其作用機(jī)制提供了新的可能角度和途徑，具有廣闊的開發(fā)前景。

3.1.2中西醫(yī)結(jié)合治療骨質(zhì)疏松性骨折與糖尿病性骨質(zhì)疏松：骨質(zhì)疏松患者由于骨密度降低而極易導(dǎo)致骨折發(fā)生，故骨折是重要并發(fā)癥。合并的關(guān)鍵詞包括椎體壓縮性骨折、橈骨遠(yuǎn)端骨折等，其中以椎體壓縮性骨折頻次最高。椎體成形術(shù)是主要治療方法，涉及聚類#0，能有效緩解椎體骨折所致的急性疼痛、恢復(fù)被壓縮椎體的高度，但不足之處在于不能保證患者遠(yuǎn)期功能的恢復(fù)，或可能遺留軟組織病變，如出現(xiàn)術(shù)后肋間神經(jīng)痛[11]、殘余腰背痛[12]等。中藥可用于輔助術(shù)中治療、恢復(fù)遠(yuǎn)期功能、提高生活質(zhì)量等。有研究證實(shí)結(jié)合中藥內(nèi)服比單純使用椎體成形術(shù)更能明顯提高骨密度及治療有效率[13]，在術(shù)后肋間神經(jīng)痛治療中也具有極高應(yīng)用價(jià)值[11]。故如何進(jìn)一步優(yōu)化手術(shù)，配合中藥增強(qiáng)療效、改善預(yù)后是接下來中西醫(yī)結(jié)合治療的目標(biāo)。

骨質(zhì)疏松為糖尿病并發(fā)癥中較為常見的一種，到目前為止其復(fù)雜的機(jī)制還有待闡明，可能與胰島素生長因子、降鈣素、骨鈣素等多種代謝因素改變有關(guān)[14]。目前西醫(yī)暫無特效方法，主要以降糖、補(bǔ)鈣等為主，可有效增強(qiáng)患者骨密度，但改善臨床癥狀較差，且不能有效降低骨折發(fā)生率，而中藥在這些方面具有明確療效。如參芪補(bǔ)腎活血方對糖尿病性骨質(zhì)疏松切實(shí)有效，可改善患者臨床癥狀[15]；五子地黃湯能降低糖尿病性骨質(zhì)疏松的骨折風(fēng)險(xiǎn)，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)[16]。故針對糖尿病性骨質(zhì)疏松，宜采取中西醫(yī)結(jié)合的方式，以西醫(yī)療法增強(qiáng)骨密度，同時(shí)使用中藥緩解患者軀體癥狀，降低骨折發(fā)生率，對增強(qiáng)綜合療效和提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。

3.2 研究前沿

3.2.1長鏈非編碼RNA(lncRNA)表觀遺傳調(diào)控：越來越多的證據(jù)表明，表觀遺傳修飾可能代表了遺傳和環(huán)境因素與骨質(zhì)疏松癥和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加之間聯(lián)系的潛在機(jī)制。一些RNA，如長鏈非編碼RNA(lncRNA)，在整個(gè)基因組轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物中占比大部分，已被證明是表觀遺傳調(diào)控因子，顯著參與基因表達(dá)的控制，影響多個(gè)生物過程，包括骨骼代謝。如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的外泌體穿梭的lncRNA MALAT1可以通過介導(dǎo)microRNA-34c/SATB2軸減輕骨質(zhì)疏松癥[17]。lncRNA HIF1A-AS1抑制成骨細(xì)胞生成和骨量的正調(diào)節(jié)，但具體機(jī)制尚不明確[18]。

作為潛在的治療靶點(diǎn)或生物標(biāo)志物，基于lncRNA的中醫(yī)藥研究日益增加。如骨碎補(bǔ)可以通過上調(diào)Cbfa1mRNA表達(dá)、下調(diào)GSK-3βmRNA表達(dá)，促進(jìn)BMSCs成骨分化，從而防治骨質(zhì)疏松癥[19]。六味地黃丸治療骨質(zhì)疏松腎陰虛證的作用機(jī)制可能與CLCF1mRNA調(diào)控基因水平并介導(dǎo)特定信號(hào)通路調(diào)控有關(guān)[20]。因此，有可能使用某些中藥來調(diào)控這些特定lncRNA的表達(dá)，從而控制骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展。中醫(yī)藥lncRNA的研究可能揭示中藥干預(yù)骨質(zhì)疏松發(fā)生發(fā)展的新機(jī)制。目前中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松的lncRNA研究仍處于起步階段，但隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展，越來越多的lncRNA被鑒定出來，使得此類策略在骨質(zhì)疏松癥干預(yù)方面具有巨大潛力。

3.2.2基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：生物系統(tǒng)中包含很多不同層面和不同組織形式的網(wǎng)絡(luò)，微觀層次上的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)是目前骨質(zhì)疏松研究的前沿。如骨碎補(bǔ)可以使經(jīng)典Wnt通路中的RUNX-2、β-catenin及Osteriex mRNA等表達(dá)上調(diào)，并下調(diào)GSK-3βmRNA表達(dá)[19]，從而促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖和防治骨質(zhì)疏松癥。

中醫(yī)具有“科學(xué)”與“哲學(xué)”雙重屬性?；诩膊?、基因、靶點(diǎn)、藥物相互作用的網(wǎng)絡(luò)分析，與中醫(yī)學(xué)從整體的角度辨證論治，中藥及其復(fù)方的多成分，多途徑、多靶點(diǎn)協(xié)同作用的原理殊途同歸。通過分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的辨證治療發(fā)現(xiàn)，腎陰虛組與腎陽虛組比較存在35條mRNA和45條lncRNA差異表達(dá)；腎陰虛證組與健康對照組比較，查出1 867條mRNA和1 926條IncRNA差異表達(dá)；腎陰虛證組與健康對照組和腎陽虛證組比較，篩選出8個(gè)共同差異表達(dá)lncRNA[21]。中醫(yī)辨證治療骨質(zhì)疏松癥的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究從基因?qū)用嬖忈屃酥嗅t(yī)證候間的差異，但目前仍有許多基因的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系在骨質(zhì)疏松發(fā)生中的生物學(xué)作用和臨床意義不完全清楚，與中醫(yī)藥之間的聯(lián)系未被界定，這些是本領(lǐng)域仍待解決的問題。

綜上所述，本研究利用知識(shí)圖譜形式系統(tǒng)展現(xiàn)了近20年來中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松的研究熱點(diǎn)與前沿，具有一定的借鑒意義。近年的研究已取得一定成果，但在中西醫(yī)結(jié)合等方面仍處于探索與發(fā)展中。中西醫(yī)結(jié)合作為今后主要的發(fā)展趨勢，可從提高臨床療效與闡明機(jī)理的角度，使中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在實(shí)踐及理論層面互通，進(jìn)而獲得新的醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)。如何將二者更加有效地結(jié)合是未來研究的主要思路，可促進(jìn)整合醫(yī)學(xué)[22]和智能醫(yī)學(xué)的更好發(fā)展。