達格列凈對冠心病合并2型糖尿病伴高血壓患者的臨床療效觀察

陳 靜，顧崇懷，項學軍，喬 銳，鄭元喜

0 引言

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)是心血管疾病的主要危險因素[1-2]。過去數(shù)十年中，研究者們已經(jīng)開發(fā)了幾種新型抗糖尿病藥物，其中，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑(Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors,SGLT2i)從開發(fā)之初始終顯示出良好的心血管保護作用[3-7]。DAPA-HF研究表明，達格列凈治療對于射血分數(shù)降低的心衰(Heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者，無論是否合并有T2DM均可以降低其心血管和全因死亡率[8]。

與此同時，高血壓病也是T2DM的常見合并癥[9]。大量研究表明，與未合并高血壓的糖尿病患者相比，合并高血壓的糖尿病患者心血管風險更高[10-12]。研究顯示，除降低血糖水平外，SGLT2i還可降低血壓水平，使患者額外獲益，這可能與其具有利鈉和利尿作用有關(guān)[13]。然而，這些益處是否也存在于中國人群中尚未明確。此外，SGLT2i對預防和治療高血壓病合并冠心病患者的臨床療效也不確切。

T2DM及高血壓患者常常合并冠心病，且病變情況可能更加嚴重、復雜，進而引起更多臨床不良事件[11-12]。針對經(jīng)冠脈造影或冠脈CTA證實明確存在冠心病的T2DM患者，達格列凈是否能夠改善患者臨床預后、高血壓病患者是否額外獲益目前尚缺乏來自真實世界的臨床證據(jù)。本項回顧性研究旨在探討達格列凈對合并有冠心病的T2DM伴有高血壓病患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2019年11月至2021年1月在安慶市立醫(yī)院心血管內(nèi)科住院并接受冠心病治療的冠心病合并2型糖尿病的患者共計101例。按照是否應用達格列凈進行T2DM治療分為達格列凈組(n=50)和接受傳統(tǒng)糖尿病治療方案的對照組(n=51)。隨后合并高血壓病亞組分析中，根據(jù)既往合并高血壓病病史或此次在院期間證實為高血壓病診斷的患者進行納入，共計61例。按照是否接受達格列凈治療分為達格列凈組(n=33)和接受傳統(tǒng)糖尿病治療方案的對照組(n=28)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準[醫(yī)院倫理(2022)第34號]。

1.1.1 納入標準 ①經(jīng)臨床表現(xiàn)、心電圖結(jié)合冠脈CTA或冠狀動脈造影檢查，根據(jù)狹窄≥50%的冠狀動脈病變血管數(shù)分為單支病變及多支病變，觀察病變類型及病變鈣化程度；②接受冠心病標準治療方案；③典型糖尿病癥狀+隨機血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L[14]。

1.1.2 排除標準 ①嚴重肝、腎功能損傷(ALT大于正常上限3倍，肌酐大于225 μmol/L)者；②1型糖尿病者；③近半年發(fā)生酮癥酸中毒者；④合并病毒或者細菌感染造成的身體功能障礙者；⑤經(jīng)常反復出現(xiàn)低血糖以及合并甲狀腺疾病者等；⑥預計壽命不足1年者；⑦對達格列凈不耐受或過敏者。

1.2 臨床資料收集 記錄患者一般資料(年齡、性別、個人史等)、既往病史等情況。記錄住院后的實驗室檢查資料，包括血細胞分析、心肌酶譜、N末端B型腦鈉肽前體(N-terminal pro B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)、肝腎功能等。臨床用藥情況：包括他汀類藥物、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、利尿劑或血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(Angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)等應用情況。

1.3 冠狀動脈造影及冠脈CTA檢查 采用經(jīng)股動脈或橈動脈方法，多體位、多角度投照，充分顯示病變血管。冠脈造影及冠脈CTA均根據(jù)狹窄≥50%的冠狀動脈病變血管數(shù)分為單支病變及多支病變，觀察病變類型及病變鈣化程度后行介入手術(shù)，手術(shù)具體方式及術(shù)中用藥由術(shù)者決定。

1.4 評價指標 終點事件為隨訪期間再住院情況、全因死亡以及主要不良心血管事件(Major adverse cardiovascular events,MACE)(心源性死亡、非致死性心肌梗死、心衰惡化、心絞痛發(fā)作并行再次血運重建、支架內(nèi)血栓形成及支架內(nèi)再狹窄)情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床基線資料的比較 兩組患者在年齡、診斷、性別構(gòu)成、合并疾病病史、實驗室檢查、超聲心動圖檢查及多支血管病變情況等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。在藥物使用方面,達格列凈組患者ARNI使用的比例高于對照組(26.00%vs.11.76%,P=0.067)，同時前者利尿劑的使用比例略高于后者(26.00%vs.13.73%,P=0.122)，但差異均無統(tǒng)計學意義。此外，兩組患者在鈣拮抗劑、β受體阻滯劑等用藥方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者隨訪情況比較 180 d臨床隨訪可見，達格列凈組總體MACE事件發(fā)生率低于對照組(6.00%vs.17.65%，P=0.071)，但差異無統(tǒng)計學意義。對不同MACE事件進行分類分析發(fā)現(xiàn)，對照組中2例(3.92%)患者發(fā)生心源性死亡，達格列凈組無死亡病例發(fā)生，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.495)。對照組心衰再發(fā)比例較達格列凈組高(4.00%vs.9.8%，P=0.436)，對照組再發(fā)心梗比例也高于達格列凈組(1.96%vs.0，P=1.000)，但差異均無統(tǒng)計學意義。兩組中各有1例患者接受血運重建，差異無統(tǒng)計學意義(2.00%vs.1.96%，P=1.000)。見表2。

表2 兩組患者隨訪相關(guān)情況[例(%)]

2.3 相關(guān)危險因素COX分析 對納入的全部病例進行COX析因分析，納入因素包括是否使用達格列凈、性別、是否有急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome，ACS)診斷、是否合并有冠脈多支血管病變、藥物治療中ACEI/ARB及ARNI使用情況、是否合并高血壓病史以及是否診斷為HFrEF等相關(guān)因素。結(jié)果顯示，使用達格列凈是總納入人群MACE的獨立保護因素(HR=0.166，95%CI:0.026～0.953，P=0.047)，其他因素與事件發(fā)生無相關(guān)性(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者相關(guān)因素COX分析

2.4 合并高血壓病患者亞組分析中兩組患者臨床基線資料的比較 兩組患者在年齡、診斷、性別構(gòu)成、既往合并疾病、入院后相關(guān)實驗室檢驗、合并多支冠脈病變及臨床用藥等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 高血壓病患者亞組基線資料情況

續(xù)表4

2.5 合并高血壓病患者亞組相關(guān)危險因素COX分析結(jié)果 對高血壓病患者亞組分析中發(fā)現(xiàn)，達格列凈組有2例(6.06%)患者因出現(xiàn)心衰再住院，對照組中有1例(3.57%)出現(xiàn)心源性死亡，4例(14.29%)出現(xiàn)心衰再住院，還有1例(3.57%)患者出現(xiàn)再發(fā)心肌梗死。將包括是否使用達格列凈、性別、是否為ACS診斷、是否為多支血管病變、藥物治療中ACEI/ARB及ARNI使用情況以及是否合并有HFrEF等相關(guān)因素進行COX析因分析，結(jié)果顯示，使用達格列凈為MACE事件的保護性因素(HR=0.086，95%CI：0.060～0.793，P=0.038)，其他因素與事件發(fā)生無相關(guān)性(P>0.05)。見表5。

表5 合并高血壓病患者亞組相關(guān)危險因素COX回歸分析

3 討論

達格列凈的研制初衷在于控制血糖。Bailey等[15]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應用達格列凈對二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳患者，可以有效降低糖化血紅蛋白水平并且不增加低血糖風險。此后，研究者們發(fā)現(xiàn)了達格列凈可以在合并T2DM的心血管病患者中使患者得到額外心血管獲益[4-5]。

高血壓常與T2DM合并存在[16-17]，患病率高達75%[18]。高血壓與糖尿病患者的不良預后相關(guān)[9]。達格列凈是一種新型降糖藥物，通過抑制腎近曲小管中的SGLT2增加尿糖排泄。此外，基礎(chǔ)實驗和臨床研究表明，達格列凈可增加尿鈉排泄，起到控制血壓、改善心血管患者臨床預后的效果[18-19]。

Kario等[20]發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，SGLT2i治療可以顯著降低診室血壓，在2型糖尿病患者中，SGLT2i與抗高血壓藥物聯(lián)合使用可顯著降低24 h動態(tài)血壓監(jiān)測中患者的日間和夜間收縮壓。一項薈萃分析顯示，SGLT2i使患者24 h動態(tài)收縮壓和舒張壓分別降低3.76 mmHg和1.83 mmHg[3]。

本研究納入101例合并T2DM的冠心病患者，全群體分析結(jié)果顯示，使用達格列凈患者在基線資料、用藥、實驗室檢驗等方面差異無統(tǒng)計學意義。組間隨訪期間總體MACE事件雖然并未體現(xiàn)出統(tǒng)計學意義，但達格列凈組MACE發(fā)生率略低于對照組。這一結(jié)論和現(xiàn)有的包括DECLARE-TIMI 58研究結(jié)果類似，該研究顯示，達格列凈與安慰劑相比，顯著降低心衰再住院或心血管死亡復合終點比例達到17%，達格列凈還能夠降低MACE，但差異未顯示出統(tǒng)計學意義[4]。雖然本研究并未體現(xiàn)達格列凈對降低MACE的貢獻，但是在加入時間變量后進行的COX析因分析顯示，達格列凈是MACE事件的獨立保護因素。

在合并有高血壓病的亞組研究中顯示，使用達格列凈患者并未增加降壓藥物種類，此后我們同樣將多重危險因素進行COX析因分析，結(jié)果顯示，達格列凈的使用是接受冠心病治療的T2DM伴高血壓病患者中遠期(180 d)MACE的獨立保護因素。與之前達格列凈與高血壓相關(guān)研究所關(guān)注的降低血壓水平的關(guān)注點不同，本研究關(guān)注于冠心病合并T2DM的高血壓病患者應用達格列凈治療后的臨床獲益。Heerspink等[21]研究認為，SGLT2i獨特的增加尿糖排泄的機制，使得SGLT2i也可以減輕體重，同時由于尿糖增加產(chǎn)生的滲透性利尿和利鈉作用有助于減少血容量，患者收縮壓和舒張壓分別降低4～6 mmHg和1～2 mmHg，這可能是心血管獲益的基礎(chǔ)。該研究結(jié)果也能夠從機制上解釋本研究中達格列凈除了針對冠心病、T2DM本身的療效，還存在針對高血壓的潛在治療獲益。而無論是冠心病、T2DM，針對其本身合并的高血壓病的治療，都能夠讓患者在血壓水平得到有效控制后改善其臨床預后。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，達格列凈是冠心病合并T2DM患者的保護因素，達格列凈可以更為有效地降低冠心病合并T2DM的高血壓病患者中遠期MACE的發(fā)生率。但是，本研究屬回顧性單中心研究，樣本量不足。后續(xù)仍需多中心、大樣本、前瞻性的研究來進一步驗證本研究結(jié)論。