PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)甲狀腺不良反應(yīng)研究進(jìn)展

張?zhí)硖?，胡佳麗，高文倉(cāng)

0 引言

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)是一類用于治療各種類型惡性腫瘤并提高療效的藥物。ICIs阻斷負(fù)性共刺激分子，如程序性細(xì)胞死亡受體-1(Programmed cell death 1，PD-1)及其配體(Programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)，重新激活免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的識(shí)別和殺傷作用[1]。

PD-1是一種重要的免疫抑制分子，與PD-L1結(jié)合后能夠啟動(dòng)T細(xì)胞的程序性死亡，從而使腫瘤細(xì)胞獲得免疫逃逸。PD-1/PD-L1抑制劑可選擇性地阻止T細(xì)胞上PD-1受體與其配體PD-L1的相互作用，恢復(fù)T細(xì)胞的活化和增殖，從而誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。目前，臨床上PD-1抑制劑主要有納武利尤單抗、帕博利珠單抗和卡瑞利珠單抗，PD-L1抑制劑有阿特珠單抗、阿維單抗和德瓦魯單抗。

PD-1/PD-L1抑制劑作為一類新型的腫瘤免疫治療藥物，越來越廣泛地應(yīng)用于多種惡性腫瘤并取得明顯的療效，但其會(huì)引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)(Immune-related adverse events，irAEs)。此外，免疫治療藥物的聯(lián)合應(yīng)用將會(huì)成為未來治療的新趨勢(shì)，因此，合理安全用藥已經(jīng)成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。目前，關(guān)于免疫治療中甲狀腺相關(guān)不良反應(yīng)的研究并不多，本文主要闡述近年來PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)甲狀腺不良反應(yīng)的研究進(jìn)展。

1 發(fā)病概況

甲狀腺功能紊亂是PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療中最常見的內(nèi)分泌相關(guān)疾病，主要不良反應(yīng)包括甲狀腺功能減退癥(甲減)、甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)和甲狀腺炎等。在PD-1/PD-L1抑制劑介導(dǎo)的甲狀腺不良反應(yīng)的大多數(shù)研究中，對(duì)甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺炎癥的病例進(jìn)行了區(qū)分，而事實(shí)上，這三者可能是同一疾病過程的一部分。

1.1 甲狀腺功能減退癥 JAMA Oncol在2018年發(fā)布的Meta分析報(bào)告顯示[2]，在其納入的7 551例免疫治療相關(guān)的甲減病例中，與PD-1單抗引起的相關(guān)甲減病例占6.6%，PD-L1單抗引起的相關(guān)甲減病例為3.9%，其中免疫聯(lián)合治療引起的甲減發(fā)生率更高，為13.2%。美國(guó)紐約癌癥中心數(shù)據(jù)[3]顯示，應(yīng)用PD-1和PD-L1抑制劑后出現(xiàn)甲減的概率分別為5.9%和4.3%。另外，在阿特珠單抗和德瓦魯單抗的I期臨床試驗(yàn)中，分別有9.0%和10.1%的患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退。Iyer等[4]在2018年發(fā)表的一篇報(bào)告顯示，單獨(dú)使用納武利尤單抗出現(xiàn)甲減的中位數(shù)時(shí)間為17周，使用帕博利珠單抗的中位數(shù)時(shí)間為10周，與單藥相比，聯(lián)合用藥更容易出現(xiàn)甲狀腺功能減退，發(fā)病時(shí)間也更早。國(guó)內(nèi)相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)顯示，使用PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗治療后，10.5%的患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退，但大部分甲狀腺功能減退患者均無典型臨床表現(xiàn)，僅在化驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常[5]。

1.2 甲狀腺功能亢進(jìn)癥 JAMA Oncol的相關(guān)報(bào)告顯示，ICIs相關(guān)的甲亢總發(fā)病率為2.9%，3級(jí)以上甲亢發(fā)病率為0.10%。PD-1抑制劑納武利尤單抗和帕博利珠單抗之間的甲亢發(fā)生率分別為2.5%和3.8%，但PD-1/PD-L1聯(lián)合治療引起的甲亢發(fā)病率高達(dá)8.0%。此外，腫瘤類型與使用PD-1/PD-L1抑制劑引起的甲亢發(fā)生率沒有顯著相關(guān)性，且大多數(shù)甲亢患者會(huì)發(fā)展為甲狀腺功能減退[2]。Kotwal等[6]的研究報(bào)告中約5.5%的患者在接受PD-L1抑制劑治療后出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)，但在繼續(xù)用藥后，大部分患者逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钕俟δ軠p退，少部分患者甲狀腺功能恢復(fù)正常。

1.3 甲狀腺炎 一項(xiàng)對(duì)93例應(yīng)用帕博利珠單抗的患者的回顧性分析顯示，甲狀腺炎的發(fā)生率為7.5%，納武利尤單抗誘發(fā)甲狀腺炎的發(fā)生率則為6.1%[7]。Iyer等[4]在2018年的研究中發(fā)現(xiàn)，6.5%接受免疫抑制治療的患者被診斷為甲狀腺炎，使用納武利尤單抗的約為2.2%，使用帕博利珠單抗的約為1.4%，其余單抗為0.45%。幾乎所有患者都為無痛性甲狀腺炎，隨后多數(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钕俟δ軠p退，約10%～20%的患者發(fā)展為永久性甲狀腺功能減退。在另一項(xiàng)研究中，有17.1%的晚期黑色素瘤患者在使用帕博利珠單抗后開始出現(xiàn)甲狀腺炎，隨后自發(fā)性進(jìn)展為甲亢和甲減[8]。還有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用抗PD-1抑制劑類藥物或與抗CTLA-4聯(lián)合用藥的患者更容易出現(xiàn)甲狀腺炎，在已確診的患者中，約40%的患者聯(lián)合使用抗PD-1和抗CTLA-4治療[9]。在抗CTLA-4單藥治療組，無一例患者出現(xiàn)甲狀腺炎，這表明甲狀腺炎很可能只與抗PD-1藥物有關(guān)。

1.4 Graves病 關(guān)于免疫抑制劑所致Graves病較少，國(guó)外一項(xiàng)回顧性研究表明，PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)的甲狀腺毒癥大多數(shù)是暫時(shí)性的，且持續(xù)時(shí)間較短，約80%的患者最終發(fā)展為甲減[10]。國(guó)內(nèi)上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院報(bào)告了1例轉(zhuǎn)移性鱗癌患者應(yīng)用帕博利珠單抗過程中出現(xiàn)甲狀腺毒癥，在用藥18 d后開始出現(xiàn)胸悶、心悸、多汗、食欲增加的癥狀，T3、T4、FT3、FT4明顯升高，TSH降低，TgAb及TPOAb陽(yáng)性，TRAb陰性，診斷為自身免疫性甲狀腺炎，給予美托洛爾并對(duì)癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)，后期隨訪也未復(fù)發(fā)[11]。

2 發(fā)病機(jī)制

PD-1/PD-L1抑制劑引起甲狀腺功能障礙的機(jī)制，目前國(guó)內(nèi)外尚無明確結(jié)論。韓國(guó)一篇報(bào)道認(rèn)為，PD-1/PD-L1抑制劑的這種不良反應(yīng)與抗腫瘤機(jī)制密切相關(guān)[12]。PD-1/PD-L1抑制劑在激活宿主T細(xì)胞對(duì)抗惡性抗原的過程中，也對(duì)其他部分自身細(xì)胞產(chǎn)生了免疫攻擊，導(dǎo)致相應(yīng)的細(xì)胞正常功能受損，從而發(fā)生一系列不良反應(yīng)。

西班牙學(xué)者的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究認(rèn)為，PD-1/PD-L1通路在自身免疫性甲狀腺病(Autoimmune thyroid disease，AITD)腺體中被激活，可能抑制自身免疫反應(yīng)；癌癥患者在PD-1/PD-L1阻斷治療后產(chǎn)生的甲狀腺自身免疫可能是由于干擾甲狀腺中PD-1/PD-L1耐受機(jī)制而引起的[13]。PD-L1可能有介導(dǎo)維持外周耐受的機(jī)制，這種機(jī)制能夠避免炎癥過程中甲狀腺組織被激活的自身反應(yīng)性T細(xì)胞識(shí)別[14]，同時(shí)也可以解釋癌癥免疫治療中使用抗PD-1和抗PD-L1會(huì)觸發(fā)甲狀腺的自身免疫性，這在抗TPO或抗TG自身抗體陽(yáng)性的患者中更為常見[15-16]。甲狀腺自身免疫性疾病進(jìn)展緩慢也可能是受到PD-1/PD-L1途徑的抑制。

Kotwal等[17]在2020年的一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)ICIs誘導(dǎo)的甲狀腺炎樣本中(對(duì)比健康組)，T淋巴細(xì)胞總體顯著增加(61.3%vs.20.1%)，CD4-CD8-T淋巴細(xì)胞增加(1.9%vs.0.7%)，CD8+T淋巴細(xì)胞增加(38.6%vs.25.7%)。研究表明，ICIs誘導(dǎo)的甲狀腺炎是一種T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的過程，甲狀腺內(nèi)以CD8+和CD4-CD8-T淋巴細(xì)胞為主，從而導(dǎo)致隨后的甲狀腺功能障礙。另外，ICIs誘導(dǎo)的甲狀腺炎患者2個(gè)月后所有淋巴細(xì)胞數(shù)量均相應(yīng)減少，這表明甲狀腺本身的炎癥過程是可逆的，這可能預(yù)示著生化恢復(fù)，但需要進(jìn)一步研究。

也有學(xué)者推測(cè)，輔助性T細(xì)胞(Th1/Th2)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)可能在甲狀腺自身免疫中發(fā)揮重要作用[18]。Graves病可能是最先發(fā)生的，隨后引起T細(xì)胞的增殖和分化，并轉(zhuǎn)化為輔助性T細(xì)胞，如Th1和Th2；隨后被Th1/Th2激活的B細(xì)胞開始增殖、活化，并轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，分泌自身抗體和各種炎癥因子，從而引起一系列免疫反應(yīng)[19]。另外，各種細(xì)胞因子在甲狀腺疾病的發(fā)展中起著重要作用。Krieg等[20]研究發(fā)現(xiàn)，患者在抗PD-1治療后，Th-1細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-2(IL-2)和干擾素-γ(IFN-γ)水平顯著升高，IFN-γ和IL-2可能通過阻斷PD-1和PD-L1參與甲狀腺自身免疫。Treg對(duì)甲狀腺自身免疫有抑制作用，通過分泌調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-10(IL-10)發(fā)揮抑制作用。IL-10的升高可減少抗PD-1相關(guān)甲狀腺毒癥的發(fā)生，PD-1抑制劑可能抑制Treg細(xì)胞的增殖，降低體內(nèi)IL-10的水平，從而誘導(dǎo)甲狀腺自身免疫[21-23]。T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫可能是引起甲狀腺毒性的主要原因。

國(guó)外其他相關(guān)文獻(xiàn)顯示，發(fā)病機(jī)制可能涉及自然殺傷細(xì)胞及單核細(xì)胞相關(guān)通路，也可能與基因多態(tài)性及表型變化、甲狀腺自身抗體對(duì)甲狀腺組織的破壞等相關(guān)[24-26]。

3 臨床處理策略與治療方案

根據(jù)2021年版中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)ICIs相關(guān)的毒性管理指南，對(duì)相關(guān)甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)做了風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，并給出了臨床處理策略和治療方案，見表1、表2。

表1 ICIs相關(guān)甲狀腺功能減退癥

表2 ICIs相關(guān)甲狀腺功能亢進(jìn)癥

雖然以上指南建議每4～6周進(jìn)行1次甲狀腺激素功能檢測(cè)，但是對(duì)于正在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者，每4～6周的檢測(cè)容易錯(cuò)過甲狀腺不良反應(yīng)的發(fā)病期。國(guó)外相關(guān)腫瘤學(xué)指南建議所有接受ICIs治療的患者在每次給藥前，均應(yīng)進(jìn)行常規(guī)甲狀腺功能檢測(cè)，在每次給藥前或每隔2～3周進(jìn)行1次檢測(cè)，將有助于及時(shí)干預(yù)甲狀腺不良反應(yīng)[27]。

4 存在問題及展望

隨著PD-1/PD-L1抑制劑在臨床上的廣泛應(yīng)用，越來越多的甲狀腺相關(guān)不良反應(yīng)事件會(huì)逐漸出現(xiàn)。雖然目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于PD-1/PD-L1抑制劑引起甲狀腺功能異常的機(jī)制尚未明確，相關(guān)的研究也較少，但需要引起臨床醫(yī)生的重視。PD-1/PD-L1抑制劑介導(dǎo)的甲狀腺不良反應(yīng)大多數(shù)預(yù)后良好，大部分患者經(jīng)過對(duì)癥治療后，甲狀腺功能恢復(fù)正常，少部分患者會(huì)發(fā)生永久性甲狀腺功能減退，需要終生服用甲狀腺素治療。

臨床醫(yī)生需加強(qiáng)對(duì)患者甲狀腺功能的檢查，時(shí)刻關(guān)注其不良反應(yīng)，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷。根據(jù)指南和規(guī)范，對(duì)于免疫相關(guān)的甲狀腺功能異常，依據(jù)不良反應(yīng)的級(jí)別，給予相應(yīng)的處理，盡早治療。同時(shí)需要進(jìn)一步研究ICIs導(dǎo)致甲狀腺功能異常的機(jī)制，研究甲狀腺免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素并進(jìn)行預(yù)測(cè)，為臨床科學(xué)合理管控甲狀腺免疫相關(guān)不良反應(yīng)提供有針對(duì)性的處理依據(jù)和參考。