靶向藥物侖伐替尼治療晚期肝癌的臨床效果

賴子森,林新居,沈聰龍,柯 橋

(福建醫(yī)科大學孟超肝膽醫(yī)院,福建 福州 350025)

我國是肝癌高發(fā)國家,全球每年肝癌新發(fā)病例約85.4萬例,中國約有46.6萬,約占全球的55%,我國肝癌的死亡率在惡性腫瘤中居于第2位,嚴重危害了人類健康[1]。肝癌發(fā)病率高、預后差,早期肝癌患者無明顯癥狀,患者有癥狀就診時往往已經(jīng)發(fā)展為中晚期,失去了根治性手術治療的機會。對于晚期肝癌患者常規(guī)全身化療具有局限性。近年來分子靶向藥物治療成為晚期實體腫瘤治療的研究熱點,與傳統(tǒng)化療藥物相比,療效顯著、副作用小。侖伐替尼作為一種分子靶向藥物,為了探討其治療晚期肝癌的效果,本文對2018年1月-2020年6月前來我院就診的92例晚期肝癌進行了研究。

1 資料與方法

1.1 病例資料

在2018年1月-2020年6月期間,對前來我院就診的晚期肝癌患者進行篩選,從中選擇92例患者作為本次研究的對象,根據(jù)住院號尾號奇數(shù)與偶數(shù)進行分組,各46例。試驗組男性與女性患者數(shù)為26∶20;最小年齡47歲,最大年齡76歲,平均(59.68±2.13)歲;高分化15例,中分化23例,低分化8例;淋巴結轉移35例,骨轉移5例,肺部轉移3例。對照組男性與女性患者數(shù)為25:21;最小年齡45歲,最大年齡75歲,平均(60.01±2.05)歲;高分化13例,中分化22例,低分化11例;淋巴結轉移32例,骨轉移6例,肺部轉移5例。兩組患者性別、年齡、轉移位置、分化程度無明顯差異(P>0.05),具有可比性。

研究得到了倫理委員會批準,納入標準:(1)影像學及病理檢查確診為原發(fā)性晚期肝癌,Child-Pugh C級;(2)無化療禁忌癥;(3)認知功能良好;(4)無活動性出血;(5)自愿參與本研究。排除標準:(1)精神異常;(2)合并心腦腎肺功能不全;(3)凝血功能障礙者;(4)膽管癌及混合性肝癌。

1.2 治療方法

對照組患者接受FOLFOX4方案治療,使用奧沙利鉑(費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司,H20093892)靜脈滴注,每次85mg/m2,靜脈滴注兩小時以上。使用氟尿嘧啶(海南卓泰制藥有限公司,H20051626)靜脈推注400mg/m2,靜脈推注,后續(xù)持續(xù)滴注600mg/m2,滴注時間每日22小時。使用亞葉酸鈣(重慶藥友制藥有限責任公司,H20010615)靜脈滴注,每次300mg/m2,每日1次。14天為1周期,患者完成4個周期的化療。

試驗組患者在此基礎上使用侖伐替尼治療,給予患者甲磺酸侖伐替尼(衛(wèi)材藥業(yè)有限公司,H20180052)口服,每次服用8～12毫克,每日一次,如果患者遺漏一次用藥且無法在12 h內(nèi)服用,無須補服,治療時間與對照組一致。

1.3 觀察指標

觀察與比較兩組患者治療前以及治療4個周期后AFP、CA199、CA125腫瘤標志物指標水平、OS、PFS以及治療期間不良反應發(fā)生率。

1.4 療效判定

根據(jù)世衛(wèi)組織實體流評價標準進行評估,治療后患者病灶消失,持續(xù)一個月以上為完全緩解;治療后患者病灶縮小超過1/2且持續(xù)一個月以上為部分緩解;治療后病灶縮小1/2以下或增加體積低于1/4為穩(wěn)定;治療后病灶增大1/4以上為進展[2]。治療總有效率為完全緩解、部分緩解以及穩(wěn)定率之和。

1.5 統(tǒng)計學方法

92例患者的資料使用Excel表格進行整理,數(shù)據(jù)使用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量與計數(shù)資料分別使用均值±標準差、例數(shù)表示,對應采用t、卡方進行比較檢驗。P>0.05說明兩組結果差異較大,具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組腫瘤標志物比較

兩組患者治療前AFP、CA199、CA125腫瘤標志物指標水平無明顯的差異(P>0.05);試驗組患者治療后AFP、CA199、CA125腫瘤標志物指標水平均低于對照組(P<0.05)。具體如表1所示。

表1 兩組治療前后腫瘤標志物檢測結果

2.2 兩組近期療效比較

試驗組患者無進展生存期(5.20±0.51)個月,對照組患者無進展生存期(3.10±0.48)個月;試驗組患者總生存期(7.30±0.27)個月,對照組患者總生存期(4.80±0.31)個月,上述結果差異具有統(tǒng)計學意義(t=3.736/3.781,P<0.05)。試驗組患者治療總有效率更高,兩組結果具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。具體如表2所示。

表2 兩組患者治療總有效率

2.3 兩組患者不良反應發(fā)生率比較

試驗組患者治療后有3例胃腸道反應、1例皮疹、1例血小板減少,不良反應發(fā)生率為10.87%;對照組患者治療后有6例胃腸道反應、2例皮疹、3例血小板減少、3例外周感覺神經(jīng)病變,不良反應發(fā)生率為10.87%;兩組評分數(shù)據(jù)對比(χ2=5.184,P<0.05),具有統(tǒng)計學差異。

3 討論

肝癌是常見的消化道惡性腫瘤,肝癌包括兩種主要組織學類型的異質(zhì)性惡性疾病:肝細胞性疾病肝癌和肝內(nèi)膽管癌。一般來說,70%～85%的肝癌病例為肝細胞癌,大約80%的肝癌病例歸咎于慢性感染乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染,而其他因素,包括飲食黃曲霉素、糖尿病、非酒精脂肪肝、長期吸煙是肝癌的潛在風險因素[3-4]。原發(fā)性肝癌病情進展較快,許多患者就診時往往為中晚期肝癌,錯過了根治性手術治療時。晚期肝癌患者一般采用化療放療分子靶向治療等方式,其中化療最為常見。2003年3月CFDA正式批準含奧沙利鉑的FOLFOX4方案治用于晚期肝癌的治療中,美國NCCN指南自2015年起連續(xù)4年將這一治療方案收錄于晚期肝癌治療推薦中。然而,晚期肝癌患者自身腫瘤負荷較重,許多患者對化療的敏感性有限,雖然不少患者采用FOLFOX 4方案可獲益,但患者治療期間也會因化療藥物出現(xiàn)嚴重的不良反應。

肝癌起病非常隱蔽,很多患者在初診之時已經(jīng)處于中晚期狀態(tài),無法接受前期的肝移植或肝切除等根治性治療措施,即便通過消融治療的效果也比較有限,全身系統(tǒng)治療晚期肝癌逐漸成為醫(yī)學領域的研究熱點。肝癌的主要特征在于腫瘤抑制性,所以癌癥對于常規(guī)化療具有一定的耐藥性。目前分子靶向藥物在世界范圍內(nèi)已經(jīng)成為抗肝癌的主要藥物,例如索拉菲尼、侖伐替尼等。為了明確侖伐替尼的療效和安全性,相關醫(yī)學領域的專家學者已經(jīng)進行了多項臨床試驗,并且大多數(shù)臨床研究采取典型的3+3劑量遞增方案。在一些研究當中已經(jīng)證實了細胞定量分析,可以提供腫瘤新生血管生物標志物信息,確定不同的用藥計劃之后證實了使用侖伐替尼藥物的患者在疾病狀態(tài)上更加穩(wěn)定,表明其治療效果和侖伐替尼的治療時間有關。

晚期肝癌患者在確診時已經(jīng)很難從外科手術治療當中獲益,經(jīng)典化療方案對于肝癌的敏感程度也并不突出,局部治療和放療效果有限,這表明更加安全的治療措施選擇對于晚期肝癌患者而言至關重要。應用于肝癌的靶向藥物和免疫治療等手段較多,醫(yī)生需要針對每一名患者的實際病情制定具有針對性的個體治療措施,確?；颊咴谖磥硪欢螘r間內(nèi)的生存期以及生活質(zhì)量。腫瘤生長環(huán)節(jié)會有心血管的生成和腫瘤微環(huán)境的改變,對于肝癌的主要治療方案當中可以選擇侖伐替尼等藥物抑制腫瘤血管的生長進程。

2007年,分子靶向藥物索拉非尼的出現(xiàn)時的中晚期肝癌的系統(tǒng)治療方法出現(xiàn)了比較明確的轉變,很多患者的中位生存期得到延長,也證實了索拉菲尼可以為某些肝癌伴出現(xiàn)肝外轉移以及血管侵犯的患者提供了一項非常有效的治療措施。但該藥物的顯著缺陷在于藥物本身具有比較高的毒性和較低的反應率,即便如此,在2007年開始索拉菲尼仍然被作為一線分子靶向藥物而存在。2017年之后,瑞戈非尼、卡博替尼、侖伐替尼等新型抗腫瘤藥物出現(xiàn),臨床試驗結果都證實了多激酶抑制劑在治療環(huán)節(jié)能夠發(fā)揮不低于索拉非尼的臨床治療效果,理論上侖伐替尼結合TACE治療在理論上可能產(chǎn)生協(xié)同性抗腫瘤治療效果,在腫瘤微環(huán)境當中減少對于其他附帶組織的損害。侖伐替尼還能起到一定的免疫調(diào)節(jié)作用,通過激活NK細胞表面自然殺傷受體,保障細胞對腫瘤的殺傷能力,這說明該藥物和PD-1抑制劑同樣可以發(fā)揮協(xié)同性抗腫瘤效果。

在過去的很長一段時間當中,與癌癥進展有關的各類生物學研究工作不斷深入推進,很多新型藥物的出現(xiàn)也取代了傳統(tǒng)的化學治療手段。激酶抑制劑作為主要的抗腫瘤藥物,發(fā)揮了非常關鍵的作用,其中侖伐替尼可以阻止細胞的增殖來抑制腫瘤的快速進展。目前該藥物在不同類型的腫瘤組織當中,已經(jīng)表現(xiàn)出足夠的活性,被證實是甲狀腺癌或肝細胞癌的有效治療選擇,優(yōu)勢在于藥物毒性控制簡單。作為抗腫瘤藥物,在某些體外試驗中已經(jīng)證實了,能夠與人血漿蛋白進行廣泛結合,并且在肝臟當中可以被廣泛代謝,通過糞便排出體外,藥物半衰期大約為28小時。侖伐替尼依靠抗血管生成起到抑制腫瘤生長的作用,并且抑制血管內(nèi)皮生長因子受體家族阻止新生血管形成,控制腫瘤微環(huán)境血管的通透性,以競爭方式表現(xiàn)出高效率的多激酶抑制活性。在一些體外試驗當中,該藥物也已經(jīng)被證實了,可以抑制小鼠腫瘤生長以及抑制淋巴管的生成,降低異種種植模型當中的原發(fā)腫瘤與轉移腫瘤微管密度。對于肝癌等惡性腫瘤的發(fā)展過程來看,腫瘤擴散必然伴隨著血管生成過程,所以惡性腫瘤通常會產(chǎn)生惡性胸腔積液,即便通過標準化的化療和放療,效果也比較有限。但使用侖伐替尼藥物結合其他藥物,不僅可以增強治療效果,同時還能發(fā)揮各自的藥物優(yōu)勢,共同發(fā)揮強有力的治療效果。在取得這些研究結果之后,對于該藥物的研究開始傾向于耐藥性以及耐藥機制,因為癌癥治療的全過程當中,耐藥性和疾病復發(fā)將成為主要的限制性因素。例如很多患者的腫瘤生長過程當中會存在組織浸潤問題,且惡性疾病患者的死亡過程大多數(shù)是因為組織侵潤引起疾病的遠處轉移。需注意的是,癌細胞也會通過不同機制對于抗血管生成藥物產(chǎn)生不同程度的耐藥性,患者對于侖伐替尼產(chǎn)生耐藥性也并非不可能出現(xiàn),這表明后續(xù)的研究工作還需要進行針對性調(diào)整,分析如何穩(wěn)定提升藥物的作用機制。

倉伐替尼對VGEF及FLT1等受體的肌酶活性有著較強的抑制作用,同時也可以阻斷腫瘤發(fā)生通路相關的RTK,具有良好的抗腫瘤效果。有文獻報道,使用侖伐替尼治療晚期肝細胞癌患者,客觀反應率為37%,患者疾病控制率為78%,晚期肝細胞癌患者可明顯獲益[5]。與索拉非尼靶向藥相比,使用侖伐替尼治療的晚期肝細胞癌患者中位生存時間更長,客觀反應率明顯高于索拉非尼,在延長疾病進展時間與患者生存時間中有著明顯得優(yōu)勢。FDA在2018年將侖伐替尼作為肝癌的一線治療選擇,尤其是適用于不可切除腫瘤的肝細胞癌患者。

在未來的研究當中,雖然該藥物未能體現(xiàn)出非常明確的抗增值功能,但由于抗腫瘤活性以及縮減腫瘤體積方面的效果比較突出,所以該藥物在未來很長一段時間內(nèi),仍然會成為各項癌癥治療環(huán)節(jié)的首選藥物。目前的研究結果可以掌握的是免疫系統(tǒng)在控制癌細胞方面的功能比較明顯,在后續(xù)的藥物使用環(huán)節(jié)應該選擇更加全面的治療措施,以侖伐替尼作為主要藥物與其他藥物進行聯(lián)合應用。與侖伐替尼作用機制比較相似的藥物逐漸增多,未來會基于腫瘤的整體大小或是腫瘤與治療之間的關聯(lián)來確定藥物,應用標準化評估方法有助于患者類型的選擇和鑒別,評估出療效和耐藥性等性能更加穩(wěn)定的藥物類型,定義療效標準。

綜上,對晚期肝癌患者在常規(guī)化療方案的基礎上使用侖伐替尼治療可以提高療效,安全性良好。