阿帕替尼用于多線治療失敗后晚期乳腺癌的療效觀察

李金珍

[莆田涵江醫(yī)院(福建國藥東南醫(yī)院)肝膽甲乳外科,福建 莆田 351100]

導(dǎo)致女性病死的高發(fā)性惡性腫瘤之一即為乳腺癌,相關(guān)調(diào)查顯示,在女性惡性腫瘤患者中,約1/4為乳腺癌[1]。在乳腺癌發(fā)病初期進(jìn)行乳腺癌手術(shù)或放化療以及調(diào)節(jié)內(nèi)分泌可提升15年存活期,抑制疾病短期內(nèi)復(fù)發(fā)。然而實(shí)際治療中較易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況[2]。采用多種療法未取得預(yù)期成效后,因之前用藥負(fù)面影響,病程后期缺少統(tǒng)一治療方案。阿帕替尼用藥后針對(duì)乳腺腫瘤新生血管靶向發(fā)揮藥效,可抑制腫瘤發(fā)育和轉(zhuǎn)移[3]。為探討其療效,分析在多線治療乳腺失敗之后該藥是否具有應(yīng)用價(jià)值,以及觀察此時(shí)用藥實(shí)際應(yīng)用成效,本文從2019年3月-2020年2月我院收治的乳腺癌患者中選取79例,說明阿帕替尼的用藥方法,研究用藥影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月-2020年2月79例乳腺癌患者,以療法分為A組40例,性別:年齡20～83歲,平均(49.67±8.31)歲。B組39例,年齡21～81歲,平均(49.65±8.24)歲。兩組有可比性(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)乳腺癌確診;(2)腫瘤晚期(Ⅳ期);(3)多線治療失敗;(4)肝腎功能正常;(5)患者知情同意;(6)持續(xù)治療。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)KPS評(píng)分<70分;(2)血常規(guī)異常;(3)藥物過敏;(4)存活期<3m。

1.2 方法

A組:(1)甲磺酸阿帕替尼片用藥(廠商:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司;)國藥準(zhǔn)字H20140103),初始用藥為500mg/次口服給藥,1次/d,晨間餐后30min用藥。(2)觀察耐受性,不良反應(yīng)≥3級(jí)縮減藥量,改為250g/次,1次/d,持續(xù)用藥。

B組行最佳支持治療:給予營養(yǎng)支持,常規(guī)抗感染和止痛用藥,靜脈輸液以及其他對(duì)癥干預(yù)。該組不進(jìn)行抗腫瘤用藥。

1.3 觀察指標(biāo)

療效:以RECIST為依據(jù)評(píng)價(jià)療效。(1)CR:腫瘤病灶消失,維持≥4周;(2)PR:腫瘤縮小≥30%,維持≥4周;(3)SD:未見大幅度波動(dòng),基本穩(wěn)定,無顯著良性進(jìn)展或惡化;(4)PD:可見新病灶,或腫瘤發(fā)育≥20%。有效率=[(1)+(2)]÷(本組例數(shù))×100.00%;顯效率=(1)÷(本組例數(shù))×100.00%。

安全性:統(tǒng)計(jì)A組蛋白尿、血壓異常、肝腎損傷、胃腸不適、血壓異常、骨髓抑制或皮膚過敏等不良反應(yīng)。

預(yù)后情況:觀察PFS、OS情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以SPSS 24.0軟件分析乳腺癌晚期病例數(shù)據(jù),計(jì)量資料(預(yù)后情況)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料(療效、安全性)以率(%)表示,χ2檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

A組有效率(40.00%)>B組(5.13%),A組顯效率(7.50%)>B組(0.00%),P<0.05。見表1。

表1 療效[n,%]

2.2 安全性

不良反應(yīng)情況如下(見表2)。數(shù)據(jù)顯示,不良反應(yīng)集中分布在Ⅰ～Ⅱ級(jí)中(P<0.05)。

表2 不良反應(yīng)[n(%)]

2.3 預(yù)后情況

A組PFS>B組,A組OS>B組,P<0.05。見表3。

表3 生存期(m)

3 討論

乳腺癌多行手術(shù)治療,在手術(shù)實(shí)施后,其中30%～50%病例在術(shù)后3～5年內(nèi)復(fù)發(fā)或發(fā)生轉(zhuǎn)移。在檢出病例中,部分病例檢出時(shí)即為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移階段。在此類晚期病例治療時(shí),聯(lián)合內(nèi)分泌治療和放化療延緩病情進(jìn)展,并實(shí)施對(duì)癥靶向治療。上述療法在乳腺癌抑制中皆有一定作用,促使乳腺癌病例生存期延長。與此同時(shí),部分患者采用上述療法后無法達(dá)到預(yù)期療效,此類患者通常為乳腺癌晚期。

在多線治療未見療效后如何開展后續(xù)治療是乳腺癌研究的重要課題。醫(yī)療技術(shù)發(fā)展促使新藥陸續(xù)產(chǎn)生,乳腺癌患者有望利用借助新藥延長存活期。相關(guān)研究顯示,部分抗HER-2藥物和CDK4抑制劑、CDK6抑制劑對(duì)對(duì)抗腫瘤有一定效用,可抑制乳腺腫瘤,緩解癌癥癥狀,延緩疾病進(jìn)展。該類藥物的應(yīng)用價(jià)值雖高,但許多藥物至今仍局限于國外使用,用藥成本較高,使用范圍較窄。

阿帕替尼在用藥時(shí)可抑制血管生成,導(dǎo)致其內(nèi)皮生長因子無法常規(guī)生效,進(jìn)而使腫瘤難以得到充分血供,發(fā)育受到影響,以此限制其擴(kuò)散。阿帕替尼經(jīng)由國內(nèi)自主研發(fā)產(chǎn)生,屬于口服藥物,具有抗血管生成功效,對(duì)VEGF(即血管內(nèi)皮生長因子)和相關(guān)受體產(chǎn)生影響,阻斷信號(hào)傳導(dǎo)過程,使VEGFR 2等活性減弱,有效干擾病灶血管生成過程。通常情況下,惡性腫瘤環(huán)境中常規(guī)組織表達(dá)相對(duì)較弱,而VEGFR常見高表達(dá)。臨床研究發(fā)現(xiàn)VEGFR 2可激活VEGF并誘發(fā)生物調(diào)控機(jī)制,導(dǎo)致血管通透性提升,促使內(nèi)皮細(xì)胞有效增殖和遷移。阻斷該過程,控制血管通透性,抑制細(xì)胞增殖,防控細(xì)胞遷移,從而抑制腫瘤,促進(jìn)預(yù)后。阿帕替尼不僅應(yīng)用于乳腺癌治療,在胃癌等病癥三線或多線治療無效后也可使用阿帕替尼。

阿帕替尼經(jīng)臨床證實(shí)對(duì)胃癌晚期具有一定效用,相關(guān)研究提出,在胃癌病程晚期經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化化療未能取得預(yù)期療效患者,使用該藥可延長生存期。該藥屬于口服制劑,藥物成分干預(yù)腫瘤組織生長,抑制其生成新血管。該藥的用藥禁忌為潰瘍患者、短期大手術(shù)患者、活動(dòng)性出血患者、腸梗阻或穿孔患者、重癥心、肝、腎臟器功能異?；颊卟贿m用,對(duì)于危險(xiǎn)性高血壓患者也應(yīng)避免使用阿帕替尼治療[4]。

乳腺癌危害性源于腫瘤持續(xù)惡性發(fā)育,搶占健康細(xì)胞生存空間與營養(yǎng)支持,逐漸浸潤周邊組織,破壞器官功能。惡性腫瘤發(fā)育的核心問題在于持續(xù)生成的血管為腫瘤發(fā)育提供血氧供應(yīng),在治療時(shí)應(yīng)阻斷腫瘤血供,抑制腫瘤血管生成。血管生成周期中產(chǎn)生核心影響的是VEGFR2,該物質(zhì)參與腫瘤生長發(fā)育全周期。阿帕替尼藥物成分可作用于競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞,對(duì)VEGFR2進(jìn)行ATP結(jié)合點(diǎn)定向干預(yù),使其下游信號(hào)無法正常傳導(dǎo),從而阻止腫瘤組織血管新生,此種高度選擇性是阿帕替尼有效發(fā)揮藥效的基礎(chǔ)[5]。

女性惡性腫瘤致死率數(shù)據(jù)排行顯示,晚期乳腺癌是首要危險(xiǎn)因素。經(jīng)多線治療未見顯著成效的病例多產(chǎn)生耐藥性,通常為晚期患者。如何有效抑制和治療此類乳腺癌是臨床研究熱點(diǎn)之一,臨床中亟需新型藥物延長此類患者生存期,降低病死率。自20世紀(jì)70年代起,醫(yī)學(xué)界就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腫瘤血管生成是導(dǎo)致腫瘤惡化的基礎(chǔ)要素,其中VEGF因子與VEGF 2構(gòu)建信號(hào)傳導(dǎo)通路,對(duì)腫瘤信號(hào)進(jìn)行介導(dǎo),進(jìn)而促進(jìn)腫瘤血管持續(xù)新生。在腫瘤治療中進(jìn)行和抗血管治療是突破性治療思路。VEGF因子的此種作用在其他惡性腫瘤中也具有相似機(jī)制。實(shí)體惡性腫瘤研究發(fā)現(xiàn),與常規(guī)組織相比,惡性腫瘤VEGF因子活性更強(qiáng),導(dǎo)致腫瘤血管發(fā)育及其供養(yǎng)的腫瘤發(fā)育更迅速。VEGF 2與VEGF有效結(jié)合,協(xié)同調(diào)控生物作用機(jī)制,造成血管表現(xiàn)出更高通透性,在其協(xié)同誘導(dǎo)下,腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞高速增殖并積極遷移,造成腫瘤惡化的不良進(jìn)展。上述作用機(jī)制直接影響腫瘤嚴(yán)重性,與患者預(yù)后具有高度相關(guān)性[6]。

在治療腫瘤時(shí),應(yīng)重點(diǎn)進(jìn)行抗血管生成。該類用藥對(duì)VEGF產(chǎn)生抑制作用,使腫瘤血供中斷,阻斷其生長擴(kuò)散過程。2014年,我國自主研發(fā)了阿帕替尼,該藥物為口服用藥,可抑制血管生成,具有小分子特點(diǎn),對(duì)VEGF 2進(jìn)行選擇性結(jié)合,從而抑制該因子活性,破壞腫瘤血管發(fā)育過程,延緩腫瘤發(fā)育。該藥可在多線治療失敗的癌癥晚期用藥。乳腺癌治療方面,Ⅱ期試驗(yàn)表明,晚期乳腺癌病例在多線治療失敗的后續(xù)治療中使用阿帕替尼可見療效。相關(guān)研究數(shù)據(jù)較為有限,樣本規(guī)模較小,結(jié)論可能存在誤差,然而對(duì)于多線治療失敗的患者而言是具有可行性的治療方案[7]。

相關(guān)研究顯示,因多線治療失敗而耐藥的乳腺癌患者采用阿帕替尼治療方案后,重癥不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為血小板抑制、血壓異常、皮膚過敏以及蛋白尿,該研究樣本PFS約為3m左右,OS約為11m左右[8]。另有同類研究OS、PFS分別為10m、4m[9]。以上兩項(xiàng)研究與本研究結(jié)論相近。

阿帕替尼除蛋白尿等不良反應(yīng)外,部分患者用藥后產(chǎn)生疲乏感,或見呼吸抑制,肝功能異常,發(fā)音異?；蛱弁吹?另有報(bào)道中出現(xiàn)用藥后腹瀉和白化病。此類反應(yīng)較少,不良反應(yīng)以輕度為主,對(duì)不耐受乳腺癌患者適量降低藥量[10]。阿帕替尼用藥后可導(dǎo)致血壓升高,導(dǎo)致患者發(fā)生蛋白尿,或見機(jī)體疲乏無力等。相關(guān)研究認(rèn)為,合并高血壓的乳腺癌患者在服用阿帕替尼后具有加重高血壓風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)分析,機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO等物質(zhì)能力減弱,血小板無法充分產(chǎn)出PG12,引起血管僵硬,導(dǎo)致血管密度發(fā)生非常規(guī)變化,還可影響內(nèi)皮素功能平衡。用藥后發(fā)現(xiàn)高血壓加重的病例可進(jìn)行硝苯地平緩釋片用藥,通?？捎行Э刂蒲獕骸?/p>

本次研究所選用樣本屬于多線治療失敗病例,均為乳腺癌晚期。本次研究中,阿帕替尼用藥后,7.50%患者療效較理想,40.00%患者可見病情緩解。在最佳支持治療的患者(B組)中,僅有5.13%患者病情有所緩解。A組惡化率(PD)為12.50%(5/40),B組為52.50%(21/39),組間差異顯示阿帕替尼有效抑制病情,降低病死率。預(yù)后情況顯示,阿帕替尼用藥對(duì)延長生存周期有積極意義。不良反應(yīng)數(shù)據(jù)表明阿帕替尼用藥患者不耐受(Ⅲ～Ⅳ級(jí))占比較低。

綜上,在多線治療失敗的乳腺癌晚期階段,阿帕替尼治療可取得一定成效,對(duì)大部分患者可起到抑制或緩解病情的臨床效果,預(yù)后情況較好,延長生存期,治療安全性較好,患者對(duì)不良反應(yīng)較耐受,應(yīng)用價(jià)值較高。