阿司匹林用于腦梗死二級(jí)預(yù)防中發(fā)生抵抗的原因分析及氯吡格雷干預(yù)效果臨床觀察

許家華

(廈門市海滄醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,福建 廈門 361200)

腦梗死是因腦部血氧供應(yīng)發(fā)生異常而導(dǎo)致局限性組織壞死,血液循環(huán)異常是常見病因,腦梗死發(fā)病后,須進(jìn)行溶栓處理,實(shí)施卒中單元治療,輕度腦梗死預(yù)后較好,重癥患者常見致死、致殘。該病癥極易再發(fā),故而必須加強(qiáng)二級(jí)預(yù)防,降低再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[1]。阿司匹林為進(jìn)行二級(jí)預(yù)防時(shí)常用藥,從水楊酸衍生生成,用于腦梗死病癥,可抑制血小板活性,防止過度聚集,進(jìn)而預(yù)防血栓,促進(jìn)預(yù)后。但在用藥期間,仍可見心腦血管相關(guān)癥狀出現(xiàn),即阿司匹林抵抗(AR)。氯吡格雷也為抗血小板聚集藥,可輔助治療腦梗死[2]。本文從2019年9月-2020年12月腦梗死病例中選取AR病例83例,分析抵抗原因,說明氯吡格雷輔助二級(jí)預(yù)防的用藥方法,觀察藥效影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月-2020年12月83例腦梗死病例,按AR情況分組A組42例,B組41例,兩組患者一般資料相比較,差異不顯著(P>0.05),具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)腦梗死確診;(2)阿司匹林抵抗確診;(3)知情同意;(4)病情穩(wěn)定;(5)持續(xù)治療;(6)資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)精神異常;(2)溝通受限;(3)合并傳染病;(4)藥物過敏;(5)惡性腫瘤;(6)血液疾病;(7)其他抗血小板用藥;(8)出血病癥;(9)其他治療禁忌癥。

1.2 方法

A組:(1)實(shí)施常規(guī)檢查與基礎(chǔ)治療。(2)阿司匹林用藥:選用腸溶片,300mg/次,晚間用藥,1次/d,持續(xù)用藥1w。后續(xù)降低藥量,100mg/次,1次/d，晚間口服給藥。(3)氯吡格雷用藥:選用片劑,75mg/次,晚餐后用藥,1次/d。

B組未用氯吡格雷,其他治療同A組。分析基礎(chǔ)資料,進(jìn)行生化檢驗(yàn),結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件明確實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與AR相關(guān)性。

1.3 觀察指標(biāo)

AR危險(xiǎn)因素:從性別、基礎(chǔ)疾病、血脂等角度分析AR發(fā)生情況,總結(jié)相關(guān)性因素。

血小板指標(biāo):治療前和治療后1w、2w,統(tǒng)計(jì)血小板聚集率。

預(yù)后情況:觀察治療6m、12m出血和腦梗塞再發(fā)情況,發(fā)生率與預(yù)后成效負(fù)相關(guān)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0分析腦梗塞合并AR病例數(shù)據(jù),計(jì)量資料(血小板指標(biāo))以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料(預(yù)后情況)以率(%)表示,χ2檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AR影響因素

資料數(shù)據(jù)分析如下(見表1)。經(jīng)過分析,可知誘發(fā)AR的因素包括性別、合并癥和血脂指標(biāo)。女性發(fā)生率較高,合并糖尿病發(fā)生率較高。與同期治療的非AR病例比較,AR病例LDL指標(biāo)較高。見表1。

表1 危險(xiǎn)因素分析

2.2 血小板聚集率

進(jìn)行血液檢測,觀察血小板聚集率。治療前,聚集率無顯著差異(P>0.05)。治療1w、2w,A組血小板聚集率

表2 血小板聚集率/%

2.3 預(yù)后情況

阿司匹林+氯吡格雷組患者治療6m后有1例出血、0例再發(fā);治療12m后有3例出血、1例再發(fā);阿司匹林組患者治療6m后有1例出血、4例再發(fā);治療12m后有3例出血、5例再發(fā);兩組評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)對(duì)比(χ2=8.149,P=0.013<0.05),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

腦梗死是現(xiàn)代高發(fā)性腦血管疾病,以中老年患者為主,極易導(dǎo)致患者殘疾或死亡,威脅患者生命安全。腦梗死發(fā)病后必須采用科學(xué)的治療方案有效緩解癥狀、延緩病情進(jìn)展。醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為,急性腦梗死后患者腦組織缺氧缺血性壞死是致殘致死的主要原因。在臨床治療中,對(duì)患者積極進(jìn)行脫水、利尿和使用激素等全面保護(hù)和修復(fù)腦組織,促進(jìn)腦組織損傷緩解。急性發(fā)病期治療后還需進(jìn)行長期健康管理,積極預(yù)防腦梗死再發(fā)或者復(fù)發(fā),促進(jìn)患者預(yù)后。

腦梗死二級(jí)預(yù)防即在發(fā)病治療后預(yù)防患者再發(fā)或復(fù)發(fā)腦梗死。阿司匹林是腦梗死治療中常用藥物,通過阿司匹林用藥可降低高危腦梗死患者腦卒中、心肌梗死或者心源性猝死等發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),但是阿司匹林作為腦梗死二級(jí)預(yù)防藥物時(shí)可能發(fā)生阿司匹林抵抗,即采用規(guī)律用藥劑量進(jìn)行治療,心腦血管事件仍然發(fā)生發(fā)生。阿司匹林抵抗可能發(fā)生于不同的用藥時(shí)期,阿司匹林初期用藥時(shí)可能發(fā)生,用藥一段時(shí)間并且產(chǎn)生治療效果后也可能發(fā)生阿司匹林抵抗。相關(guān)研究顯示,固定劑量用藥后,隨著治療周期延長,部分患者可能發(fā)生阿司匹林抵抗。患者實(shí)際情況不同,在抑制血小板時(shí)所需阿司匹林劑量也存在差異,相關(guān)研究顯示,即使用藥劑量達(dá)到1300 mg,阿司匹林抵抗風(fēng)險(xiǎn)仍然存在。

阿司匹林抵抗誘因構(gòu)成復(fù)雜,當(dāng)前研究認(rèn)為相關(guān)性因素包括阿司匹林用藥劑量過低、聯(lián)合用藥時(shí)藥物相互作用、藥物對(duì)血栓素生物合成敏感性較低,以及血小板激活替代途徑影響。阿司匹林抵抗通常為多因素共同作用,并非單一機(jī)制誘發(fā)。相關(guān)研究認(rèn)為,阿司匹林抵抗與環(huán)氧化酶具有相關(guān)性。環(huán)氧化酶具有環(huán)氧化酶1、環(huán)氧化酶2兩種異構(gòu)體。在前列腺素合成中,參與花生四烯酸生成血栓素A2、前列腺素H2等合成過程,屬于關(guān)鍵限速酶。阿司匹林具有抗血小板效應(yīng),在發(fā)揮藥效時(shí),阿司匹林藥物成分抑制環(huán)氧化酶1活性,從而干擾血栓素A2合成過程,導(dǎo)致后者無法順利合成。環(huán)氧化酶2是血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板和平滑肌細(xì)胞中常見誘導(dǎo)酶,細(xì)胞因子可對(duì)環(huán)氧化酶2進(jìn)行誘導(dǎo)和激活,通過綜合病理作用,PGH2也可以此為通道有效生成。阿司匹林治療中,環(huán)氧化酶2生成PGH2,促進(jìn)血小板TXA2生成恢復(fù),提高TXA2合成活性,促進(jìn)血小板聚集。機(jī)體內(nèi)部情況不同,血小板環(huán)氧化酶2也具有不同的活性。此外,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎性細(xì)胞(例如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞)中也含有環(huán)氧化酶2。炎癥刺激發(fā)生后,有核細(xì)胞內(nèi)部環(huán)氧化酶2高表達(dá)。阿司匹林對(duì)環(huán)氧化酶2的抑制作用有限,必須抑制超過90%的TXA2生成,方可有效抗血栓。此種機(jī)制可能是誘發(fā)血小板高濃度環(huán)氧化酶2出現(xiàn)阿司匹林抵抗的機(jī)制之一。針對(duì)此類患者,在緩解阿司匹林抵抗時(shí)需要解除環(huán)氧化酶2高表達(dá)誘因,而非只是提高阿司匹林用藥劑量。例如,可以使用選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑,但是此類抑制劑可能對(duì)心腦血管疾病產(chǎn)生一定副作用,必須謹(jǐn)慎用藥。

藥物相互作用可能誘發(fā)阿司匹林抵抗。在阿司匹林用藥期間,患者通常需要同時(shí)調(diào)節(jié)血糖、血脂,以及使用其他非甾體類抗炎藥,存在藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)。腦梗死二級(jí)預(yù)防中,阿司匹林單一用藥可行性較低,需要聯(lián)合應(yīng)用其他藥物促進(jìn)二級(jí)預(yù)防。同種用藥方案在不同患者中可產(chǎn)生不同效果,因此實(shí)際用藥時(shí)應(yīng)綜合患者個(gè)案情況,科學(xué)制定用藥方案。

阿司匹林抵抗與用藥劑量存在相關(guān)性。在腦梗死二級(jí)預(yù)防中,阿司匹林有效劑量受到個(gè)體差異的顯著影響。阿司匹林敏感性較高的患者可采取小劑量用藥,而針對(duì)該類藥物敏感性較低的患者,提高用藥劑量通常用藥效果也不理想。阿司匹林對(duì)胃腸道具有消極影響,可能引起不良反應(yīng),因此只依靠提高劑量改善療效可行性較低。不僅如此,血小板具有多種激活途徑,阿司匹林無法阻斷全部途徑。

治療周期中,機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)性作用受到年齡因素、遺傳因素等影響。有研究者認(rèn)為,運(yùn)動(dòng)狀態(tài)和機(jī)體穩(wěn)定狀態(tài)下,機(jī)體對(duì)阿司匹林具有不同敏感性。初次腦梗死患者和復(fù)發(fā)腦梗死患者由ADP誘導(dǎo)的聚集反應(yīng)不同,復(fù)發(fā)患者反應(yīng)比較強(qiáng)烈。吸煙患者發(fā)生阿司匹林抵抗的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。合并外周血管病、糖尿病時(shí),血液5-羥色胺活性增強(qiáng),可引起血小板形狀變化,進(jìn)而發(fā)展為血小板激活,血小板形狀變化后常見血小板聚集。

氯吡格雷在產(chǎn)生藥效作用時(shí),主要作用機(jī)制是對(duì)ADP誘導(dǎo)性血小板聚集產(chǎn)生抑制作用,從而實(shí)現(xiàn)有效抗血小板。氯吡格雷用藥安全性較好,較少發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),患者用藥耐受性較好,在心腦血管疾病治療中得到廣泛應(yīng)用。該藥不僅可作為腦梗死患者用藥,而且可用于PCI手術(shù)圍術(shù)期,有效預(yù)防血栓生成。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林用藥是比較有效的抗血小板治療方案,可顯著降低缺血風(fēng)險(xiǎn)。氯吡格雷屬于前體藥物,具有無活性特點(diǎn),用藥后經(jīng)過肝臟代謝,生成活性產(chǎn)物,從而有效降低血小板聚集。該藥屬于血小板聚集抑制劑,可對(duì)ADP與血小板受體結(jié)合過程進(jìn)行選擇性抑制,此外還可降低ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物活性,血小板聚集抑制效果較好。非ADP誘發(fā)血小板聚集中,氯吡格雷也具有較好抑制作用。

在臨床中阿司匹林可用于抗血小板聚集,預(yù)防血栓形成,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)血流通暢,減少腦梗死再發(fā)。聯(lián)合氯吡格雷的AR患者二級(jí)預(yù)防階段出血率與只使用阿司匹林患者未見顯著差異,表明二級(jí)預(yù)防期出血癥狀與是否聯(lián)用氯吡格雷無相關(guān)性。觀察再發(fā)情況,聯(lián)合用藥防控成效較高,在治療6m時(shí)再發(fā)率較低,同期阿司匹林用藥(未用氯吡格雷)再發(fā)率較高;治療12m時(shí)聯(lián)合組再發(fā)率未見提升,而阿司匹林組再發(fā)率提升。經(jīng)過1年觀察,聯(lián)合用藥組較少再發(fā),而未聯(lián)用氯吡格雷的病例二級(jí)預(yù)防效果相對(duì)較差,再發(fā)病例較多。

抗血小板聚集是防治血栓、促進(jìn)腦梗死二級(jí)預(yù)防的核心治療思路,阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合用藥后,在治療前血小板指標(biāo)相近的兩組在治療1w后聚集率出現(xiàn)顯著差異,且此種差異持續(xù)增大。治療1w時(shí),聯(lián)合用藥病例聚集率約為49.58%,未用氯吡格雷病例血小板聚集率約為66.31%;治療2w后,聯(lián)合用藥組聚集率降低至37.52%左右,而未聯(lián)用病例聚集率雖可見持續(xù)降低,但效果不理想,約為53.24%,明顯高于前者。

ADP是導(dǎo)致血小板聚集的關(guān)鍵物質(zhì),氯吡格雷可對(duì)其受體產(chǎn)生拮抗影響,抑制其活性,進(jìn)而對(duì)血小板聚集活動(dòng)造成抑制,改善血管中血流狀態(tài),優(yōu)化局部循環(huán)。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林,對(duì)冠狀動(dòng)脈循環(huán)有促進(jìn)作用,二級(jí)預(yù)防中采用此種用藥,可優(yōu)化纖溶系統(tǒng),促進(jìn)凝血預(yù)防,近期療效和遠(yuǎn)期皆較為理想。

常規(guī)情況下腦梗死治療中以阿司匹林用藥可降低再發(fā)風(fēng)險(xiǎn),然而部分病例會(huì)發(fā)生機(jī)體抵抗現(xiàn)象,使用常規(guī)劑量進(jìn)行腦梗死治療,在用藥初期,或在阿司匹林藥效發(fā)生后,仍可見心腦血管相關(guān)癥狀,用藥過程中皆有AR發(fā)生可能。醫(yī)學(xué)研究顯示,固定劑量用藥后,在治療周期中,可能出現(xiàn)AR個(gè)體,不用病例對(duì)阿司匹林用藥劑量需求存在差異,部分病例以1300mg用藥,仍未杜絕AR癥狀。相關(guān)文獻(xiàn)顯示,阿司匹林用藥后,AR發(fā)生率為8%～45%。另有研究[3]表明,AR在高齡或老齡患者中較高發(fā),女性患者發(fā)生AR概率高于男性。醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為,AR發(fā)生與多因素影響相關(guān),在血栓素發(fā)生生物合成時(shí),阿司匹林敏感性較低,用藥劑量不足也為可能性因素,除此之外,藥物聯(lián)用發(fā)生的藥物間影響作用,以及血小板激活存在替代途徑等,皆為相關(guān)性因素。

綜上,在針對(duì)腦梗死病癥進(jìn)行二級(jí)預(yù)防時(shí),誘發(fā)阿司匹林抵抗的主要因素包括合并代謝病、年齡和血脂影響,聯(lián)合使用氯吡格雷可減弱AR影響,預(yù)防再發(fā),對(duì)二級(jí)預(yù)防有積極的臨床影響。