應(yīng)用瞬感掃描式葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)達(dá)格列凈對(duì)2型糖尿病病人血糖的影響

張方華,商永芳,林青,楊穎,郝秀仙,姚民秀

(青島大學(xué)附屬青島市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科,山東 青島 266042)

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑是一類具有獨(dú)特作用機(jī)制的新型降糖藥，其降糖作用不依賴于胰島素的分泌。達(dá)格列凈是SGLT-2抑制劑的一種，可選擇性地阻斷SGLT-2，通過(guò)作用于腎臟近曲小管，減少對(duì)葡萄糖的重吸收，促進(jìn)葡萄糖從尿液中排泄，從而降低血糖[1-2]。掃描式血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)可通過(guò)持續(xù)監(jiān)測(cè)組織間液的葡萄糖水平，獲取大量的葡萄糖數(shù)據(jù)，生成完整的葡萄糖圖譜，計(jì)算出葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間(TIR)。但目前尚無(wú)應(yīng)用掃描式血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)初用達(dá)格列凈療效報(bào)道。故本研究采用輔理善瞬感掃描式葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(FSL-CGM)觀察初次應(yīng)用達(dá)格列凈病人血糖譜的變化。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年在我院內(nèi)分泌科門診就診或住院的2型糖尿病病人39例，其中男性21例，女性18例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～70歲，均符合WHO 1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，已控制飲食，且已穩(wěn)定應(yīng)用降糖藥物(二甲雙胍、格列齊特、胰島素等)治療3個(gè)月以上，糖化血紅蛋白(HbA1c)在7.0%～11.0%之間，近期無(wú)低糖血癥發(fā)生。排除糖尿病急性并發(fā)癥(包括糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲綜合征)、泌尿系感染、肝腎功能不全等病人。本研究由青島市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)(倫理號(hào)KY-P201802501)，同時(shí)本研究在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)為ChiCTR1800019332)，所有受試者均自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

入選病人飲食和運(yùn)動(dòng)習(xí)慣不變，原降糖方案不變。記錄所有病人的姓名、性別、年齡、病程，測(cè)量病人身高、體質(zhì)量、血壓，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)。采集靜脈血，采用高效液相色譜法檢測(cè)HbA1c水平。所有病人均佩戴輔理善瞬感掃描式血糖監(jiān)測(cè)儀14 d，第1天記錄為D1，第2天記錄為D2，依次類推至D14。所有病人佩戴血糖監(jiān)測(cè)儀后第4天開(kāi)始加用達(dá)格列凈(每日10 mg口服)干預(yù)治療。要求病人記錄每餐進(jìn)食時(shí)間。觀察病人加用達(dá)格列凈前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖、平均血糖(MBG)和TIR變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 入選病人一般資料

共納入2型糖尿病病人39例，其中1例因血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)探頭脫落，拒絕再次佩戴被剔除。38例病人完成試驗(yàn)，其中男20例，女18例；平均年齡(46±10)歲；平均糖尿病病程(7.0±4.5)年；HbA1c(8.6±0.7)%。完成試驗(yàn)病人中的原治療方案為：鹽酸二甲雙胍單藥5例，二甲雙胍+甘精胰島素/地特胰島素9例，格列齊特緩釋片+阿卡波糖3例，格列齊特緩釋片單藥2例，沙格列汀單藥4例，沙格列汀+二甲雙胍3例，阿卡波糖+預(yù)混胰島素8例，格列美脲單藥4例。

2.2 糖尿病病人血糖譜變化

2.2.1MBG變化 用血糖監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)38例糖尿病病人D2～D13的MBG變化，結(jié)果顯示，病人的MBG隨加用達(dá)格列凈的時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸下降。與D2相比，病人D5～D13的MBG均顯著下降(t=2.3～3.5,P<0.05)。見(jiàn)圖1。

2.2.2各時(shí)間點(diǎn)血糖變化 加用達(dá)格列凈后病人的FBG、早餐后2 h血糖、午餐前血糖、午餐后2 h血糖、晚餐前血糖、晚餐后2 h血糖、睡前血糖均明顯下降，且隨時(shí)間延長(zhǎng)，下降幅度逐漸增大。與D2相比，D5時(shí)病人的午餐前血糖、午餐后血糖即明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.4、3.0，P<0.05)，D8時(shí)病人的FBG及早餐后、晚餐前、晚餐后、睡前血糖也均明顯下降(t=2.4～4.3，P<0.05)。以D2、D5、D8、D11、D13為例病人各時(shí)間點(diǎn)血糖變化見(jiàn)圖2。

2.2.3TIR變化 將血糖目標(biāo)范圍設(shè)置為4.4～7.8 mmol/L時(shí)，病人的TIR在加用達(dá)格列凈后逐漸升高，與D2相比較，TIR在D7時(shí)明顯升高(t=-4.7，P<0.01)，在D12時(shí)則達(dá)到峰值(t=-7.7,P<0.01)。見(jiàn)圖3。將血糖目標(biāo)范圍設(shè)置為3.9～10.0 mmol/L時(shí)，病人的TIR在加用達(dá)格列凈后也逐漸升高，與D2相比較，TIR在D6時(shí)即明顯升高(t=-4.1，P<0.01)，在D13時(shí)則達(dá)到值峰(t=-5.8，P<0.01)。見(jiàn)圖4。

與D2相比，*t=2.3～3.5，P<0.05。

與D2相比，*t=2.4～4.3，P<0.05。

與D2相比，*t=-7.7～-4.7，P<0.01。

與D2相比，*t=-5.8～-4.1，P<0.01。

2.3 安全性及不良反應(yīng)

本組38例病人治療過(guò)程中有1例病人出現(xiàn)生殖器感染癥狀，停藥后好轉(zhuǎn)；1例出現(xiàn)尿酮體；均未出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒、嚴(yán)重泌尿系感染、嚴(yán)重低糖血癥及藥物過(guò)敏等。

3 討 論

隨著人民生活水平的提高和生活方式的改變，我國(guó)糖尿病發(fā)病率越來(lái)越高。根據(jù)2018年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)制訂的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，有研究調(diào)查了我國(guó)31個(gè)省份近10萬(wàn)成年人，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病發(fā)病率已達(dá)11.2%[3]。糖尿病可以引起大血管病變、微血管病變和神經(jīng)病變等各種并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅病人的健康和生命?？刂蒲遣⒈３盅欠€(wěn)定是預(yù)防或延緩糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展最重要和有效的方法。SGLT-2抑制劑是繼二肽基肽酶和胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑之后的又一類口服降糖藥物。在正常成人中，SGLT-2的表達(dá)以及活性正常，腎小管每天重吸收約160 g葡萄糖入血。而糖尿病病人SGLT-2的表達(dá)及活性上調(diào)，腎糖閾提高，腎臟近曲小管S1段對(duì)葡萄糖重吸收增加[4]，尿液中排泄葡萄糖減少，重吸收入血葡萄糖增加，導(dǎo)致血糖水平升高。有研究結(jié)果顯示，2型糖尿病病人腎臟葡萄糖重吸收較正常成人增加約300%[5]。新型降糖藥物SGLT-2抑制劑的糖苷配基可以與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的葡萄糖結(jié)合端競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻斷腎臟近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而降低機(jī)體的血糖水平[6-7]。

國(guó)內(nèi)上市的SGLT-2抑制劑共有3種，分別為達(dá)格列凈、恩格列凈和卡格列凈。達(dá)格列凈最先于2012年在歐洲獲得批準(zhǔn)用于治療糖尿病。有研究表明，血糖不達(dá)標(biāo)糖尿病病人中，在原有治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈能有效降糖，提高血糖的達(dá)標(biāo)率[8-9]。SGLT-2抑制劑具有不依賴于胰島素作用的獨(dú)特降糖機(jī)制，通過(guò)使腎臟排糖增多降低血糖，可以降低HbA1c 0.5%～1.0%[10-11]。SGLT-2抑制劑與二甲雙胍、格列美脲、吡格列酮、西格列汀等口服降糖藥聯(lián)合使用，可進(jìn)一步降低血糖，提高血糖達(dá)標(biāo)率；與胰島素聯(lián)合使用，也可有效降糖，并能減少胰島素用量，使胰島素每日少用9 U左右[12-13]。本研究入選病人應(yīng)用二甲雙胍、格列齊特、胰島素等藥物血糖不達(dá)標(biāo)，在加用達(dá)格列凈后第2天病人的24 h MBG即開(kāi)始顯著下降，并持續(xù)下降至加用達(dá)格列凈第7天時(shí)，之后血糖保持平穩(wěn)狀態(tài)；病人的FBG、早餐后、午餐前后、晚餐前后、睡前血糖在加用達(dá)格列凈第5天時(shí)均明顯下降。

HbA1c反映病人前2～3個(gè)月的MBG水平，但無(wú)法提供每日血糖波動(dòng)相關(guān)信息，同一HbA1c數(shù)值的不同病人，平日血糖水平及波動(dòng)情況可能大大不同。糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)治療組和強(qiáng)化治療組病人的HbA1c水平相似，但常規(guī)治療組的糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)風(fēng)險(xiǎn)顯著高于強(qiáng)化治療組，提示HbA1c并不能全面反映病人的血糖控制水平，可能存在與DR相關(guān)的非HbA1c血糖指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，TIR可評(píng)估糖尿病病人DR風(fēng)險(xiǎn)，且獨(dú)立于HbA1c水平[14]。當(dāng)病人的HbA1c相同時(shí)，TIR值并不一定相同。2017年初頒布的《動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)國(guó)際共識(shí)》指出，動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)可糾正HbA1c及靜脈血糖、指尖血糖監(jiān)測(cè)的諸多局限性。TIR可以反映近期精細(xì)的血糖控制水平，有助于對(duì)糖尿病病人進(jìn)行個(gè)體化管理，也應(yīng)作為糖尿病控制的重要報(bào)告指標(biāo)[15]。TIR是指?jìng)€(gè)體在其目標(biāo)血糖范圍內(nèi)所持續(xù)的時(shí)間，它能夠提供高/低糖血癥的頻率和持續(xù)時(shí)間是否隨時(shí)間推移有所改善的信息，對(duì)于觀察不同干預(yù)措施下的血糖變化具有臨床意義。

本研究使用的瞬感葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)是一款掃描式葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，它可以通過(guò)掃描檢測(cè)儀實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)血糖變化，每15 min獲得1次血糖值，且無(wú)需指尖血校準(zhǔn)，獲得的血糖值與毛細(xì)血管血糖值相比具有同樣準(zhǔn)確性[16-17]，可連續(xù)、全面提供14 d完整的24 h葡萄糖圖譜，并可計(jì)算出每日TIR。本研究將血糖目標(biāo)范圍分別設(shè)置為3.9～10.0 mmol/L及4.4～7.8 mmol/L，應(yīng)用達(dá)格列凈后兩個(gè)不同的TIR值均明顯升高，高糖血癥及低糖血癥持續(xù)時(shí)間縮短。VIANNA等[18]研究顯示，對(duì)血糖控制不佳2型糖尿病病人加用10 mg達(dá)格列凈治療12周后，病人TIR(3.9～10.0 mmol/L)自基線47.0%升高至71.9%。KUROZUMI等[19]的研究也顯示，1型糖尿病病人在加用達(dá)格列凈7 d后，其TIR(3.9～10.0 mmol/L)自基線的36.0%升高到70.7%。本研究中，病人加用達(dá)格列凈7 d后，其TIR(3.9～10.0 mmol/L)顯著提升，升高幅度為24%。

本研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈可顯著降低2型糖尿病病人各時(shí)間點(diǎn)的血糖，提高TIR值。加用達(dá)格列凈第4天FBG明顯下降，第5天餐后2 h血糖明顯下降，第8天睡前血糖明顯下降。JI等[20]研究顯示，病人口服達(dá)格列凈1周，F(xiàn)BG下降1.5 mmol/L，與本研究的結(jié)果相似。有研究表明，加用達(dá)格列凈可進(jìn)一步降低糖尿病病人血糖，減少胰島素用量[21-22]。HENRY等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，利用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)評(píng)估病人血糖波動(dòng)，結(jié)果顯示，達(dá)格列凈治療4周24 h MBG下降1.01 mmol/L，但治療期間醫(yī)生與病人均對(duì)血糖值不知曉。本研究采用掃描式葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，可以隨時(shí)對(duì)病人血糖進(jìn)行監(jiān)控。病人加用達(dá)格列凈后第2天24 h MBG即開(kāi)始明顯下降(下降0.8 mmol/L)，加用第3天時(shí)MBG下降1.1 mmol/L，加用第10天時(shí)MBG下降達(dá)2.5 mmol/L。這可能與掃描式葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可以隨時(shí)查看血糖，血糖下降后病人獲得鼓勵(lì)和治療信心，其依從性及治療積極性提高有關(guān)。

作為一種新型的降糖藥物，達(dá)格列凈長(zhǎng)期使用的安全性也需要關(guān)注。SGLT-2抑制劑的常見(jiàn)不良反應(yīng)主要有低糖血癥、酮癥酸中毒、泌尿生殖系統(tǒng)感染、急性胰腺炎等[23-24]。SGLT-2抑制劑的降糖作用機(jī)制是通過(guò)抑制葡萄糖在腎小管的重吸收，從尿液中將葡萄糖排泄體外，故用藥后病人泌尿道中葡萄糖濃度升高，容易出現(xiàn)泌尿生殖系統(tǒng)感染。本研究中1例男性病人出現(xiàn)生殖器感染癥狀，停藥后自行恢復(fù)；未出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒、嚴(yán)重低糖血癥。Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)的匯總分析顯示，達(dá)格列凈在低糖血癥、糖尿病酮癥酸中毒、截肢、泌尿系感染等的發(fā)生率與安慰劑相似[25]。

總之，達(dá)格列凈可以有效降低病人全天各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血糖，顯著提高TIR值。達(dá)格列凈降糖效果及安全性越來(lái)越被認(rèn)可，建議盡早應(yīng)用，血糖早達(dá)標(biāo)病人早獲益[26]。與其他藥物聯(lián)用時(shí)，需注意低糖血癥風(fēng)險(xiǎn)。采用FSL-CGM能全面評(píng)估病人血糖譜，利用TIR評(píng)價(jià)血糖波動(dòng)，可獲得連續(xù)的血糖變化信息，讓病人更有信心配合治療，獲得最大收益。本研究病例數(shù)有限，僅評(píng)估了病人初次應(yīng)用達(dá)格列凈后的血糖譜變化，觀察時(shí)間短，后續(xù)計(jì)劃開(kāi)展大樣本長(zhǎng)期的療效觀察。