二甲雙胍聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)胰島素治療對2型糖尿病孕婦妊娠結(jié)局及新生兒結(jié)局的影響

孟曉娜

0 引言

在過去的20年中，妊娠期患2型糖尿病的人數(shù)增加了一倍多[1]，其主要原因是發(fā)病年齡較低、孕婦肥胖率增加[2]?；加?型糖尿病的孕婦發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)很高，包括先兆子癇、先天性異常、早產(chǎn)、大于胎齡兒、剖宮產(chǎn)、圍生兒死亡和新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)入院[3]。這些孕婦通常需要高劑量胰島素進(jìn)行治療，高劑量胰島素不僅價(jià)格昂貴，而且會(huì)促進(jìn)妊娠體重增加，導(dǎo)致大于胎齡兒比例增多、圍生兒發(fā)病率升高。因此，迫切需要為這些高危孕婦制定最佳的治療策略。二甲雙胍是一種雙胍類藥物，是治療2型糖尿病的一線藥物，但其在妊娠期間的作用仍有爭議[4]。二甲雙胍的潛在優(yōu)勢包括降糖、緩解胰島素抵抗和降低對胰島素的需求。二甲雙胍還可以通過胎盤降低胎兒的葡萄糖水平和胰島素抵抗[5]，從而降低大于胎齡兒的比例和其他胎兒疾病(如新生兒低血糖、呼吸窘迫綜合征等)的發(fā)生率[6]。然而，由于胎兒二甲雙胍的濃度與其母親相同或更高，因此存在一些潛在的安全隱患。針對妊娠期糖尿病的研究發(fā)現(xiàn)，接觸二甲雙胍的兒童超重或肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。關(guān)于妊娠期2型糖尿病患者使用二甲雙胍治療的研究顯示，二甲雙胍可降低產(chǎn)婦、新生兒低血糖的發(fā)生率及新生兒NICU入住率[8]。然而，這些研究由于樣本量小、分組及盲法的不恰當(dāng)和意向性治療等原因，仍不足以指導(dǎo)臨床醫(yī)生如何將二甲雙胍作為胰島素的輔助藥物用于妊娠期2型糖尿病的治療。本研究旨在探討二甲雙胍聯(lián)合胰島素對妊娠期2型糖尿病孕婦妊娠結(jié)局及新生兒結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月至2020年1月我院產(chǎn)科收治的妊娠期糖尿病患者43例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①22～45歲；②確診為妊娠期糖尿病(GDM)，符合以下標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)≥5.1 mmol/L；口服75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)1 h≥10 mmol/L，2 h≥8.5 mmol/L，滿足其中一條并且孕前未被檢測出有顯性糖尿?。虎蹎翁ト焉?。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患1型糖尿病者；②對二甲雙胍不耐受者；③心肝腎功能不全者；④有嚴(yán)重胃腸道疾病，如嚴(yán)重嘔吐、克羅恩病或結(jié)腸炎。43例患者隨機(jī)分為對照組(n=22)和治療組(n=21)。對照組：年齡22～43歲，平均年齡為(32.8±5.2)歲，孕期22～30 周，平均孕期為(26.0±4.0)周；治療組：年齡23～44歲，平均年齡為(33.7±5.9)歲，孕期23～32 周，平均孕期為(27.0±5.0)周。兩組患者一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究獲得了醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者和家屬對此研究均知曉并簽署了知情同意書。

1.2 治療方法 對照組：于三餐前半小時(shí)皮下注射門冬胰島素注射液[諾和銳，300 IU：3 ml，諾和諾德(中國)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 J20150073]，初始總劑量為0.2～0.3 IU/kg，睡前注射地特胰島素注射液[諾和平，300 IU：3 ml，諾和諾德(中國)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 J20140106]，初始劑量為4 IU/d，門冬胰島素和地特胰島素的具體注射劑量根據(jù)患者血糖變化進(jìn)行調(diào)整。治療組：在對照組治療方案基礎(chǔ)上口服鹽酸二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，500 mg/片，國藥準(zhǔn)字 H20023370)，0.5 g/次，2 次/d。兩組均持續(xù)治療直至嬰兒出生為止。治療期間檢測患者血糖水平，根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整胰島素劑量：3.3 mmol/L

1.3 評價(jià)指標(biāo) ①新生兒結(jié)局：妊娠丟失(流產(chǎn)、終止妊娠、死產(chǎn)或28 d內(nèi)新生兒死亡)、早產(chǎn)、新生兒產(chǎn)傷、中度或重度呼吸窘迫綜合征、新生兒低血糖、NICU入住率(>24 h)、出生時(shí)胎齡、出生重量、大于胎齡兒、出生重量>4 000 g、小于胎齡兒、新生兒肥胖、臍血C-肽、高膽紅素血癥、住院時(shí)間；②產(chǎn)婦妊娠結(jié)局：血糖控制情況、妊娠高血壓、剖宮產(chǎn)、妊娠體重增加，采用糖化血紅蛋白(Glycosylated hemoglobin，HbA1c)評估血糖控制情況；③妊娠期不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用 SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用n(%)描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組孕婦年齡、孕周、初/經(jīng)產(chǎn)婦比例、孕前BMI等一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組新生兒結(jié)局比較 在主要新生兒結(jié)局如妊娠丟失、早產(chǎn)、新生兒產(chǎn)傷、呼吸窘迫綜合征、新生兒低血糖癥和NICU入住率方面，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，與對照組相比，治療組的新生兒出生體重較低，新生兒超重比例小，肥胖程度也較低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 新生兒結(jié)局比較[例(%)]

2.3 兩組產(chǎn)婦妊娠結(jié)局比較 與對照組相比，治療組孕婦的血糖控制得更好，對胰島素的需求更低，妊娠期體重增加率及剖腹產(chǎn)手術(shù)率均顯著降低，見表3。

表3 孕婦妊娠結(jié)局比較

2.4 兩組妊娠期不良反應(yīng)比較 不良反應(yīng)主要有胃腸道不適(惡心、嘔吐)、頭痛、感染(呼吸系統(tǒng)疾病和尿路感染)。兩組在不良反應(yīng)發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

表4 孕婦妊娠期不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

本研究顯示，接受二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療的孕婦和單純接受胰島素治療的孕婦相比，新生兒發(fā)病率和死亡率方面沒有差異。然而，與對照組相比，接受二甲雙胍治療的孕婦血糖控制得更好，對胰島素的需求更低，妊娠體重增加率顯著降低。與對照組孕婦所生胎兒相比，服用二甲雙胍的孕婦所生的胎兒體重更輕，大于胎齡兒比例更少，出生時(shí)體重在4 000 g及以上的嬰兒比例更少。此外，治療組嬰兒體脂量更低，皮膚皺褶厚度更小，小于胎齡兒比例更高。值得注意的是，與之前的一些研究相比[8-9]，我們沒有發(fā)現(xiàn)胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療在導(dǎo)致嚴(yán)重新生兒結(jié)局如妊娠丟失、早產(chǎn)、新生兒產(chǎn)傷、呼吸窘迫綜合征、新生兒低血糖癥及NICU入住率方面的差異。本研究觀察到二甲雙胍治療的益處有良好的血糖控制和大于胎齡兒比例的降低。先前的一項(xiàng)針對1型糖尿病孕婦的隨機(jī)試驗(yàn)表明，持續(xù)的血糖監(jiān)測顯著改善血糖控制，進(jìn)而顯著降低了大于胎齡兒的比例和不良新生兒結(jié)局，如新生兒低血糖和NICU入院[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍顯著改善血糖控制情況，降低孕婦對胰島素的需求，與對照組相比，需要高劑量胰島素的孕婦比例更少。這一發(fā)現(xiàn)與一項(xiàng)針對390例非妊娠期使用胰島素治療的2型糖尿病患者的研究一致[11]，二甲雙胍可以改善血糖控制，并使每日胰島素劑量減少7.5 IU。治療組孕婦在懷孕期間體重增加率也低于對照組孕婦，這與之前一項(xiàng)針對妊娠期糖尿病婦女的研究結(jié)果一致[6]，部分原因可能是二甲雙胍可增加循環(huán)血中生長分化因子15(Growth differentiation factor 15，GDF15)的水平，而GDF15具有減少食物攝入和減輕體重的作用[12]。妊娠體重過度增加與先兆子癇、大于胎齡兒和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，尤其在肥胖孕婦中[2]。本研究還發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，二甲雙胍組的孕婦所生的新生兒出生體重較低，新生兒超重比例小，肥胖程度也較低，這與之前對妊娠期糖尿病孕婦的研究結(jié)果一致[7]。有幾種機(jī)制可以解釋這些結(jié)果：①接受二甲雙胍治療的孕婦血糖控制情況更好，體重增加更少，二者均可以降低大于胎齡兒的風(fēng)險(xiǎn)；②與對照組相比，服用二甲雙胍的孕婦對胰島素的需求降低，而胰島素可能會(huì)對孕婦體重產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響新生兒的大??；③二甲雙胍可能對胎兒生長具有直接作用，二甲雙胍通過激活A(yù)MP激酶而抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin,mTOR)[4]，mTOR通路對胎盤氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)具有重要調(diào)控作用，而這些生長分化途徑的抑制可能導(dǎo)致胎兒生長減緩。本研究顯示，除了超重新生兒比例較低外，二甲雙胍組小于胎齡兒比例大于對照組。接觸二甲雙胍的嬰兒出生時(shí)小于胎齡兒比例上升的潛在原因目前尚不清楚，可能與二甲雙胍減少孕婦食物攝入量有關(guān)，這種變化可能會(huì)影響體重增加、血糖控制和營養(yǎng)供應(yīng)。

綜上所述，盡管本研究發(fā)現(xiàn)對于妊娠期2型糖尿病孕婦，二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療與單獨(dú)胰島素治療相比，在嚴(yán)重妊娠結(jié)局和新生兒結(jié)局方面無顯著性差異，但二甲雙胍聯(lián)合常規(guī)胰島素治療可顯著改善孕婦血糖控制和新生兒肥胖。