人干擾素陰道泡騰片聯(lián)合匹多莫德治療宮頸HPV感染的臨床效果

高珍珍,李衛(wèi)平,張曉莉,陳 迪,同 軍

2021年全球癌癥大數(shù)據(jù)顯示,宮頸癌的發(fā)病率及死亡率位于所有女性惡性腫瘤第4位，我國每年約有10萬例新發(fā)病例，嚴重危害婦女健康。持續(xù)性宮頸高危型人乳頭瘤病毒( human papilloma virus，HPV)感染是導致宮頸癌的最主要病因。目前，預防性HPV疫苗的使用有效減少了HPV 16/18型感染及宮頸病變的發(fā)生，但我國此疫苗普及率尚低。人干擾素a2b陰道泡騰片是一種廣譜抗病毒藥，能抑制病毒遺傳物質(zhì)的復制，對HPV持續(xù)感染的患者有一定療效，但清除HPV病毒的有效率有限，而且在免疫狀態(tài)異常情況下，可誘發(fā)不適當?shù)拿庖邞穑M而損壞免疫功能，使機體處于持續(xù)HPV感染和免疫功能受損的惡性循環(huán)中。匹多莫德口服液是一種臨床常用免疫促進藥，通過刺激和調(diào)節(jié)細胞介導的免疫反應促進中性粒細胞與巨噬細胞的吞噬活性、趨化性，激活自然殺傷細胞，可提高輔助性T細胞與抑制性T細胞的比值促進細胞免疫反應，主要用于免疫功能低下、急慢性感染和反復發(fā)作感染的治療。本研究通過探討人干擾素a2b陰道泡騰片聯(lián)合匹多莫德口服液治療宮頸持續(xù)性HPV感染的臨床療效，為臨床診治提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2019-01至2020-12在解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心確診為HPV感染的患者211例，入選標準：(1)HPV 持續(xù)感染1年以上；(2)陰道鏡活檢已除外宮頸上皮內(nèi)病變；(3)對本研究充分知情理解，并簽署知情同意書， 按規(guī)定完成相關(guān)治療療程。依據(jù)治療方案 分為兩組，其中聯(lián)合治療組109例，對照組102例。兩組患者年齡，是否絕經(jīng)，HPV感染類型、數(shù)目等基線資料差異無統(tǒng)計學意義(>0.05，表1)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過。

1.2 治療方法 (1)對照組：給予人干擾素a2b陰道泡騰片(北京凱因科技股份有限公司，批準文號：國藥準字S20120019，規(guī)格50萬 U/片)單藥治療，每晚睡前使用，置于陰道后穹窿處， 1片/d，隔日1次，連續(xù)治療3個月，用藥期間避免性生活，月經(jīng)期停用。(2)聯(lián)合治療組：人干擾素a2b陰道泡騰片用法同前，加服匹多莫德口服液(意大利多帕藥業(yè)有限公司，批準文號：進口藥品注冊證號H20150635，400 mg，7 ml/瓶)，2瓶/次，2次/d，連續(xù)治療2個月。

1.3 觀察指標 于藥物治療后6、12個月分別行宮頸高危型HPV及TCT檢測。TCT 采用新柏氏液基薄層細胞制作技術(shù)，根據(jù)2014年國際癌癥協(xié)會推薦的TBS(the bethesda system)分類標準診斷；HPV 分別采用15種型別(16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68/82)的特異性引物及熒光探針，應用聚合酶鏈式反應(PCR)結(jié)合Taqman技術(shù)，對特異性DNA核酸片段進行分型定性檢測。

宮頸高危型HPV持續(xù)感染轉(zhuǎn)歸標準：(1)全部轉(zhuǎn)陰，15種高危型HPV均陰性；(2)部分有效，高危型HPV數(shù)目≥2時部分型別轉(zhuǎn)陰；(3)無效，高危型HPV持續(xù)陽性或增加其他陽性類型。

2 結(jié) 果

2.1 治療后兩組宮頸高危型HPV轉(zhuǎn)歸情況 治療后6個月聯(lián)合治療組HPV全部轉(zhuǎn)陰率為51.38%(56/109)，對照組HPV全部轉(zhuǎn)陰率為23.53%(24/102)，差異有統(tǒng)計學意義(<0.05)；治療后12個月聯(lián)合治療組HPV全部轉(zhuǎn)陰率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(<0.05)；且聯(lián)合治療組治療12個月后全部轉(zhuǎn)陰率明顯高于治療后6個月，差異有統(tǒng)計學意義(<0.05，表2)。

2.2 治療后兩組宮頸細胞學比較 聯(lián)合治療組及對照組TCT結(jié)果見圖1。治療后不同時期兩組TCT對比：治療后6個月聯(lián)合治療組出現(xiàn)LSIL1例，異常占比0.9%(1/109)，對照組TCT異常為0例；治療后12個月，對照組出現(xiàn)ASCUS 4例、LSIL 2例，異常占比5.9%(6/102)，聯(lián)合治療組TCT異常為0例。綜合評估發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組及對照組均無高級別病變出現(xiàn)，對符合陰道鏡指征者進一步行陰道鏡及宮頸活檢均未檢出宮頸上皮內(nèi)病變(CIN)。

2.3 治療后宮頸持續(xù)高危型HPV感染類型對比 治療后6、12個月，聯(lián)合治療組及對照組均發(fā)現(xiàn)未轉(zhuǎn)陰高危型HPV，未轉(zhuǎn)陰HPV分型中排名前三位均為HPV16/18、HPV52和HPV58型，與治療后6個月比較，聯(lián)合治療組治療后12個月的HPV16/18、HPV52、HPV58型轉(zhuǎn)陰例數(shù)明顯多于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(<0.05，表3)。

3 討 論

大多數(shù)宮頸高危型HPV感染時間短暫，12個月內(nèi)可被自身免疫功能清除，自然消退率可達90%，但持續(xù)HPV感染 引起宮頸上皮內(nèi)病變及宮頸癌的風險顯著增高。根據(jù)2021年7月發(fā)布的《WHO子宮頸癌癌前病變篩查和治療指南》，對于陰道鏡活檢已排除宮頸上皮內(nèi)病變的持續(xù)高危型HPV感染者，推薦隨診觀察，滿1年再次陰道鏡檢查。然而實際工作中我們發(fā)現(xiàn)，患者由此產(chǎn)生的焦慮、恐懼等負面情緒非常明顯，甚至影響正常生活。因此，探索有效清除高危型HPV感染的治療方案成為臨床醫(yī)師面臨的現(xiàn)實問題。

匹多莫德口服液臨床應用十分廣泛，多用于免疫系統(tǒng)疾病、病毒感染性疾病，如小兒水痘、手足口病等、過敏性疾病如慢性蕁麻疹等治療，是臨床常用的一種免疫促進藥，對非特異性和特異性免疫反應均具有較強的促進作用。本研究結(jié)果顯示，治療后6個月聯(lián)合治療組51.38%宮頸高危型患者HPV全部轉(zhuǎn)陰，高于對照組單藥治療的全部轉(zhuǎn)陰率(23.53%)，治療后12個月聯(lián)合治療組宮頸高危型HPV全部轉(zhuǎn)陰率達73.39%(80/109)，也明顯高于對照組的42.16%。說明，隨著治療時間延長，聯(lián)合治療組及對照組宮頸高危型HPV全部轉(zhuǎn)陰率均逐漸增高，且聯(lián)合治療療效持久，有效率、安全性均較高。此外，觀察聯(lián)合治療組及對照組TCT細胞學結(jié)果，發(fā)現(xiàn)不同治療方案對TCT影響均較小，且不增加宮頸高級別病變。

本研究通過對聯(lián)合治療組及對照組未轉(zhuǎn)陰宮頸高危HPV類型進一步分析發(fā)現(xiàn)，排名前三位為HPV16/18、HPV52和HPV58型。其中16/18型與宮頸癌的發(fā)生率相關(guān)，高達70%的宮頸浸潤癌是此類型引起。關(guān)于影響宮頸高危型HPV感染消退的因素目前尚不完全清楚，一般認為與機體的免疫功能降低、男性伴侶的性行為等有關(guān)。另外，文獻[15，16]研究發(fā)現(xiàn)，陰道微生態(tài)平衡和局部免疫情況也可能是影響高危型HPV轉(zhuǎn)歸的重要因素。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后12個月與6個月對比，聯(lián)合治療組宮頸HPV16/18型 4例、52型 7例全部轉(zhuǎn)陰，而對照組僅有HPV52型3例全部轉(zhuǎn)陰。提示人干擾素a2b陰道泡騰片聯(lián)合匹多莫德口服液治療，較人干擾素單藥治療對于清除宮頸HPV感染更有效，這也與匹多莫德能促進人體免疫反應有關(guān)。

綜上所述，常規(guī)應用抗HPV病毒藥物人干擾素a2b陰道泡騰片聯(lián)合匹多莫德口服液治療，可以增強患者機體免疫能力，提高宮頸高危型HPV感染清除率，無明顯不良反應，臨床可推廣應用。但本研究還需延長隨訪時間，進行全面地研究。