胃癌腫瘤微環(huán)境靶向治療的研究進(jìn)展

李昌峰 綜述 黃 河 審校

胃癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率居惡性腫瘤中的第二位，其死亡率僅次于肺癌與肝癌，位居第三。預(yù)后不樂觀，尤其是進(jìn)展期胃癌，其五年生存率僅為20%～50%。進(jìn)展期胃癌的一線治療方式是化療，化療方案以鉑類和5-氟尿嘧啶為主。隨著胃癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性增加，胃癌患者往往難以從化療中獲益。腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展不可缺少的一部分，國(guó)內(nèi)外已有部分靶向藥物聯(lián)合化療應(yīng)用于臨床上治療進(jìn)展期胃癌，提高了患者生存率，未來可能是重要的二線治療。本文就腫瘤微環(huán)境重要性及近年靶向藥物相關(guān)進(jìn)展做一綜述，為胃癌治療尋找新的方向。

1 腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響

腫瘤微環(huán)境由腫瘤細(xì)胞周圍的其他細(xì)胞，如炎性細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞，以及細(xì)胞外基質(zhì)共同構(gòu)成，其促瘤效應(yīng)包括釋放各種生長(zhǎng)因子、促血管生成、通過上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化促進(jìn)瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移、形成免疫抑制微環(huán)境、躲避免疫識(shí)別等。癌細(xì)胞與其微觀和宏觀環(huán)境之間的相互作用創(chuàng)造了促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)并保護(hù)其免受免疫攻擊的環(huán)境。癌細(xì)胞與其周圍組織的功能結(jié)合形成了一個(gè)新的“器官”，隨著惡性腫瘤的發(fā)展而變化。因此，靶向腫瘤環(huán)境對(duì)于有效和成功地治療癌癥是必要的，其中與腫瘤微環(huán)境相關(guān)的有表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)，相關(guān)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)表達(dá)活化的EGFR來激活EGFR信號(hào)通路異常激活，這種表達(dá)必須依靠于腫瘤微環(huán)境與腫瘤細(xì)胞分泌的EGFR，兩者缺一不可。促增殖和抗凋亡途徑支持血管生成、腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和轉(zhuǎn)移。

腫瘤相關(guān)肥大細(xì)胞 (tumor-associated mast cells，TAMCs)是腫瘤微環(huán)境中的一部分。腫瘤細(xì)胞會(huì)釋放化學(xué)因子如VEGF來吸引肥大細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，另一方面，肥大細(xì)胞本身能夠在腫瘤微環(huán)境中釋放血管生成介質(zhì)，如白細(xì)胞介素(interleukin, IL)-17、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2(fibroblast growth factor-2,FGF-2)，來支持腫瘤進(jìn)展、血管生成，并參與重塑腫瘤微環(huán)境。

癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞 (cancer associated fibroblasts, CAFs)是腫瘤微環(huán)境中最突出的組成部分，在胃癌的生長(zhǎng)和進(jìn)展中起重要作用。釋放多種介質(zhì)支持腫瘤生長(zhǎng)、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移，這些介質(zhì)包括多種基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)及VEGF。腫瘤細(xì)胞及其微環(huán)境分泌的 VEGF 與 VEGFR-2 結(jié)合，在血管通透性和新血管生成中起著關(guān)鍵的作用，而且VEGFR-1信號(hào)通路的激發(fā)可以誘導(dǎo)MMP-9的形成，腫瘤微環(huán)境中的炎性細(xì)胞也會(huì)表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶-9，作用于TGF-β和其他免疫抑制因子，使效應(yīng)T細(xì)胞失活和NK細(xì)胞無法識(shí)別腫瘤細(xì)胞，還可以重塑細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)胃癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中的M2型也可以通過TGFβ2/NF-κB/Kindlin-2軸參與胃癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。

2 胃癌靶向藥物分類

2.1 靶向表皮生長(zhǎng)因子受體類藥物

2.1.1 以EGFR為靶點(diǎn)的藥物 近來EGFR酪氨酸激酶抑制劑主要有吉非替尼、阿法替尼及波齊替尼，EGF結(jié)合受體可導(dǎo)致通過酪氨酸激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路激酶磷酸化，有助于腫瘤細(xì)胞發(fā)育和增殖，而EGFR 突變、擴(kuò)增或過表達(dá)可促進(jìn)腫瘤微環(huán)境發(fā)生發(fā)展。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究表明吉非替尼在化療難治性實(shí)體癌和 EGFR 擴(kuò)增或通過篩選對(duì) EGFR 抑制劑敏感的患者中顯示出適度的抗腫瘤功效和良好耐受的安全性，但該研究關(guān)于胃癌的樣本量小，需進(jìn)一步臨床研究。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究阿法替尼在食管胃癌患者中，檢測(cè)到人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)和 EGFR 共同擴(kuò)增的患者可能對(duì)阿法替尼有一定臨床獲益，其聯(lián)合曲妥珠單抗在僅HER-2擴(kuò)增的患者中可以檢測(cè)到適度的臨床活性，而在僅EGFR擴(kuò)增的患者中并沒有檢測(cè)到有意義的臨床反應(yīng)，未來應(yīng)關(guān)注阿法替尼在HER-2陽性患者中有活性的具體機(jī)制。韓國(guó)一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)用波齊替尼聯(lián)合紫杉醇與曲妥珠單抗作為二線治療在進(jìn)展期胃癌顯示出良好的臨床活性，在Ⅱ期試驗(yàn)部分，32例患者中有2例完全緩解(complete response，CR)，5例部分緩解(partial response，PR)，16例疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)，9例疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)；中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為13.0周，中位總生存期(overall survival)為29.5周。

帕尼單抗作為化療失敗后直腸癌的治療藥物，是一種免疫球蛋白(immunoglobulin G，IgG)單克隆抗體，可與基質(zhì)中的EGFR相結(jié)合，可阻礙其與EGF結(jié)合，從而阻斷癌細(xì)胞生長(zhǎng)。國(guó)外Ⅱ期臨床試驗(yàn)將其與化療聯(lián)合作為晚期不可手術(shù)胃癌的一線方案進(jìn)行研究，并未顯示出療效的提升。另一國(guó)外Ⅱ期臨床試驗(yàn)帕尼單抗聯(lián)合新輔助化療并沒有使晚期胃癌降期。帕尼單抗在胃癌不管是晚期化療與術(shù)前化療并未取得明顯進(jìn)展，有待進(jìn)一步研究其區(qū)別于直腸癌的相關(guān)機(jī)制。

GC1118 是一種新型單克隆抗體，靶向EGFR，研究表明相較于胃癌患者，結(jié)直腸癌患者受益更大。Oh等在難治性實(shí)體瘤患者中進(jìn)行了 GC1118 的首次人體Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究，結(jié)果顯示，在抗 EGFR 治療耐藥的結(jié)直腸癌患者對(duì)該藥耐受性及抗腫瘤活性更好，12例胃癌患者僅有1例PR，2例SD，9例PD。

2.1.2 新型單抗 近年參與研究的有帕妥珠單抗、Margenza(margetuximab)。美國(guó)已批準(zhǔn)帕妥珠單抗與曲妥珠單抗和多西他賽聯(lián)用，用于治療未接受過抗-HER2治療或化療的HER2-陽性轉(zhuǎn)移乳癌患者，也是第一種HER二聚化抑制劑，通過結(jié)合HER-2，阻滯了HER-2與其他HER受體的二聚化，從而減緩了腫瘤的生長(zhǎng)。國(guó)外Ⅲ期臨床試驗(yàn)應(yīng)用該治療方案于進(jìn)展期胃癌，與安慰劑組相比，雖然其無進(jìn)展生存期沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但該試驗(yàn)僅有20%為國(guó)人，隨后國(guó)內(nèi)進(jìn)行相同的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，表明該方案作為一線治療對(duì)國(guó)內(nèi)進(jìn)展期胃癌患者具有可接受的安全性，無進(jìn)展生存期得到一定改善。同樣，日本也進(jìn)行同樣的亞組人群Ⅲ期臨床試驗(yàn)，得到同樣結(jié)果，表明該藥可能適用于亞洲人群。

Margenza于2020年被美國(guó)批準(zhǔn)用于乳腺癌，一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究表明margetuximab 和 pembrolizumab 的組合可能為胃食管腺癌患者提供一種新的無需化療的治療選擇，有一定的安全性與臨床活性，隨后一項(xiàng)正在進(jìn)行中的MAHOGANY 臨床試驗(yàn)研究，擬觀察 margetuximab 加檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合或不聯(lián)合化療在 HER2 陽性胃癌患者的一線治療中的安全性和有效性。

2.1.3 抗體藥物偶聯(lián)物 抗體藥物偶聯(lián)物是一種由抗體、細(xì)胞毒藥物和偶聯(lián)鏈組成的新型抗腫瘤制劑，具有良好的靶向性及抗癌活性，近幾年在胃癌臨床研究中有一定成果。該類藥物包括恩美曲妥珠單抗(trastuzumabemtansine，TDM-1)、曲妥珠-依沙替康衍生物(DS-8201a)。恩美曲妥珠單抗在GATSBY臨床試驗(yàn)研究中雖其安全性較好，但已接受一線治療的患者并沒有從中獲益。DS-8201a在Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明其具有一定的安全性，并在接受過一線治療的患者中顯示初步活性， Shitara等進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也證實(shí)了其臨床活性及安全性，DS-8201a組 51% 的患者出現(xiàn)客觀反應(yīng)，總生存期比化療長(zhǎng)(中位值，12.5 個(gè)月8.4個(gè)月；死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.59，95% CI：0.39～0.88；=0.01)。更進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。

2.2 以FGFR為靶點(diǎn)的藥物 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 (fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)是一種跨膜受體酪氨酸激酶，其中FGFR-2高表達(dá)被證實(shí)與胃癌進(jìn)展與預(yù)后相關(guān)，可以促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，近年有關(guān)其在胃癌方面的臨床研究不多，僅有一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)研究，aprutumab ixadotin在FGFR-2擴(kuò)增的進(jìn)展期胃癌的成年患者中的安全性，但最后因耐受性與安全性差而提前終止試驗(yàn)。

2.3 以VEGFR為靶點(diǎn)的藥物 雷莫蘆單抗被美國(guó)批準(zhǔn)用于治療胃腺癌或胃食管交界處腺癌。腫瘤微環(huán)境和血管侵襲中血管生成的關(guān)鍵促進(jìn)劑是VEGF，雷莫蘆單抗靶向抑制VEGFR-2 可以增加晚期胃癌患者腫瘤微環(huán)境中的程序性死亡-配體1(programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1)表達(dá)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，并降低免疫抑制效應(yīng)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的作用頻率，從而發(fā)揮作用。一項(xiàng)晚期胃癌的Ⅰa/b期 JVDF臨床試驗(yàn)研究中，雷莫蘆單抗加派姆單抗(抗programmed death-1，抗PD-1) 的安全性與單藥治療一致，客觀緩解率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)與一線化療相似，與PD-L1陰性腫瘤相比，PD-L1 陽性腫瘤患者的中位PFS(8.6個(gè)月4.3個(gè)月)和中位OS(17.3 個(gè)月11.3個(gè)月)更長(zhǎng)，加用雷莫蘆單抗使PD-L1 陽性患者獲益；另一項(xiàng)Ⅰa/b期研究也證實(shí)雷莫蘆單抗和派姆單抗聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌和晚期胃癌可以獲得額外的臨床收益。此外，也有關(guān)于雷莫盧單抗聯(lián)合紫杉醇作為晚期不可手術(shù)胃癌的二線治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

阿帕替尼也是一種VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，已被批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)用于晚期胃癌三線及三線以上治療方案，Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明四線治療失敗的轉(zhuǎn)移性胃癌患者應(yīng)用阿帕替尼，其中位OS和PFS有所改善，聯(lián)合化療和阿帕替尼在局部晚期胃腺癌患者中顯示出良好的活性和可控的安全性。

2.4 以MMP-9為靶點(diǎn)的藥物 MMP-9通過多種機(jī)制重塑細(xì)胞外基質(zhì)并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。安迪昔單抗(Andecaliximab)是一種單克隆抗體，可抑制MMP-9，可幫助識(shí)別并抑制腫瘤細(xì)胞。Shah等進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)安迪昔單抗與mFOLFOX6 聯(lián)合在晚期無法手術(shù)的胃腺癌患者中顯示可靠的臨床活性而沒有額外的毒性。但隨后其進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)使用安迪昔單抗與mFOLFOX6化療方案，對(duì)照組與試驗(yàn)組OS分別為12.5和11.8個(gè)月，并未顯著改善胃癌/胃食管交界處癌癥患者的總生存期，低于其預(yù)期目標(biāo)。

2.5 以TGF-β為靶點(diǎn)的藥物 TGF-β是一種可在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮作用的細(xì)胞因子，可促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。Bintrafusp alfa (M7824) 是一種雙功能融合蛋白，由人TGFβ受體Ⅱ(TGFβRⅡ 或 TGFβ“陷阱”)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域通過柔性接頭融合到每個(gè)重鏈的C端IgG1 抗體，可以在腫瘤微環(huán)境中積累并減少腫瘤內(nèi)TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)，并通過阻斷PD-L1提高抗腫瘤活性。最近的國(guó)內(nèi)Ⅰ期研究表明M7824具有可控的安全性，并且在對(duì)晚期不可切除胃腺癌的亞洲患者中，可以引發(fā)活性反應(yīng)，具有一定的臨床研究意義。

2.6 多靶點(diǎn)藥物 多靶點(diǎn)藥物已大多被批準(zhǔn)用于治療部分實(shí)體瘤，國(guó)外認(rèn)可其療效與安全性。但國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)較少。多靶點(diǎn)藥物主要包括安羅替尼、舒尼替尼及尼達(dá)尼布。安羅替尼是一種多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制藥，靶向血管生成相關(guān)激酶，一項(xiàng)關(guān)于安羅替尼對(duì)于晚期胃癌患者的客觀反應(yīng)率、無進(jìn)展生存期、疾病控制率和總生存期的研究正在進(jìn)行中，尚無更多臨床研究數(shù)據(jù)。舒尼替尼也是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制藥，它目前被批準(zhǔn)用于治療腎細(xì)胞癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以及胃腸道間質(zhì)瘤，臨床試驗(yàn)研究證實(shí)舒尼替尼可以安全地與氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康聯(lián)合治療晚期胃或胃食管交界處腺癌。尼達(dá)尼布是一種多激酶抑制藥，可有效抑制 VEGFR1-3、FGFR1-3，已在歐洲獲批與多西他賽聯(lián)合用于治療轉(zhuǎn)移性肺腺癌。一項(xiàng)Ⅱ期研究表明尼達(dá)尼布與化療聯(lián)合治療晚期食管胃癌，6個(gè)月無進(jìn)展生存期可達(dá)19%。

國(guó)內(nèi)關(guān)于靶向治療臨床研究較少，傳統(tǒng)一線療法在胃癌治療中出現(xiàn)活性下降及耐藥性增高，靶向藥物治療也越來越受到關(guān)注，部分藥物也得到獲批用于臨床治療惡性腫瘤。靶向藥物治療腫瘤不僅應(yīng)著眼于單一的靶向腫瘤細(xì)胞相關(guān)信號(hào)通路，還應(yīng)包括與其互相作用的基質(zhì)細(xì)胞及其賴以生存的微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境內(nèi)信號(hào)通路機(jī)制復(fù)雜，為尋求更加有效的針對(duì)點(diǎn)，仍需更多臨床研究，建立動(dòng)態(tài)模型來深入了解復(fù)雜多變的腫瘤微環(huán)境。