復(fù)方倍他米松聯(lián)合CO2點(diǎn)陣激光、PDL激光治療瘢痕疙瘩療效分析

李 妍，胥學(xué)冰，康賀軍，唐亦復(fù)，史昌乾

瘢痕疙瘩作為一類皮膚創(chuàng)傷后異常修復(fù)的病理性瘢痕，指創(chuàng)面成纖維細(xì)胞大量增殖、膠原纖維細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積導(dǎo)致的常見皮膚纖維化疾病，主要繼發(fā)于創(chuàng)傷、手術(shù)、燒傷、感染等，具有侵襲性生長(zhǎng)、增生力強(qiáng)、復(fù)發(fā)率高等特征。輕者影響患者外在形象，重者可伴發(fā)疼痛、瘙癢，甚至累及功能活動(dòng)，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量。目前臨床上針對(duì)瘢痕疙瘩治療主要包括藥物注射、激光、手術(shù)切除、加壓等方法，其中激光治療憑借創(chuàng)傷小、見效快、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，成為近年來(lái)真皮損傷重塑的主流選擇。CO點(diǎn)陣激光和脈沖染料激光(pulsedye lase，PDL)是近年來(lái)臨床常用新型激光療法，PDL激光能通過(guò)選擇性光作用促進(jìn)皮膚異常膠原蛋白分解代謝，CO點(diǎn)陣激光可有效剝脫減少瘢痕疙瘩并提升再生修復(fù)，對(duì)紅斑明顯、增生瘢痕嚴(yán)重患者具有較好療效，且二者聯(lián)合應(yīng)用效果明顯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用。一些難愈性瘢痕患者單純接受激光治療后，其6個(gè)月復(fù)發(fā)率及創(chuàng)傷愈合效果仍有待提升。為提升瘢痕疙瘩的臨床療效、降低復(fù)發(fā)率和減少并發(fā)癥，本研究觀察分析激光療法、藥物-激光聯(lián)合等不同治療方案的臨床療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2018-04至2019-12于我院接受治療的111例瘢痕疙瘩患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A組、B組、C組，每組37例。男64例，女47例，年齡平均(32.11±4.02)歲，瘢痕疙瘩均分布于頸部、軀干、四肢等部位。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2018年《中國(guó)瘢痕疙瘩臨床治療推薦指南》中瘢痕疙瘩的診斷標(biāo)準(zhǔn)：創(chuàng)傷后病變超過(guò)原始皮損范圍，呈持續(xù)生長(zhǎng)樣的硬質(zhì)充血結(jié)節(jié)狀、片狀或條索狀的高出皮面組織，且病理檢查證實(shí)皮膚良性纖維化改變，并發(fā)于皮膚創(chuàng)傷、感染、燒傷、手術(shù)等；(2)病程≥3個(gè)月；(3)近6個(gè)月未接受瘢痕疙瘩相關(guān)手術(shù)、激光及藥物治療等；(4)治療期間患者臨床資料完整，且隨訪期間依從性好，記錄未見中斷者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并急慢性全身感染性疾病，如皰疹病毒感染、皮膚炎癥活躍期等；(2)皮膚瘢痕處疑似病變；(3)對(duì)治療后預(yù)期值超出實(shí)際；(4)瘢痕疙瘩位于頭部(頭皮)；(5)存在免疫系統(tǒng)疾??；(6)嚴(yán)重重要臟器功能或器質(zhì)性損傷。三組患者性別、年齡、病程及皮損原因等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05，表1)，具有可比性。本研究已獲得本院倫理審批，受試患者均簽署知情同意書，整個(gè)診療流程嚴(yán)格遵守倫理原則，以保證患者隱私安全。

1.2 研究方法

1.2.1 A組 采用CO點(diǎn)陣激光+PDL激光治療。治療前，先熱敷患者瘢痕疙瘩部位，再予利多卡因乳膏行局部表面麻醉，約30 min后以生理鹽水洗凈麻醉藥膏，再用75%乙醇消毒瘢痕區(qū)域。(1)采用PDL激光法：采用脈沖染料激光治療儀(Candela Corporation公司生產(chǎn)，進(jìn)口產(chǎn)品注冊(cè)號(hào)YZB/USA 0434-2007)進(jìn)行治療，將操作數(shù)據(jù)調(diào)試為：?jiǎn)文?，波長(zhǎng)595 nm，輸出脈沖頻率1.5 Hz，脈沖串寬度0.45～40 ms，光斑直徑3～7 mm，輸出激光能量遵循起始小劑量原則，根據(jù)患者瘢痕疙瘩激光照射情況每次以0.5 J速度增加。以患處出現(xiàn)適度紫癜為佳，治療結(jié)束后冰敷20 min左右。(2)PDL激光治療2次后，增加CO點(diǎn)陣激光治療：術(shù)前準(zhǔn)備同PDL激光治療，然后應(yīng)用CO點(diǎn)陣激光治療儀(韓國(guó)UTI有限公司生產(chǎn)，進(jìn)口產(chǎn)品注冊(cè)號(hào)YZB/ROK 2780-2011)進(jìn)行治療，根據(jù)瘢痕疙瘩形態(tài)選擇合適掃描圖形后，以Deep FX/Active FX交替模式激光照射，其中Deep FX模式：適用于瘢痕疙瘩較薄處，能量密度15～20 mJ/cm，頻率20～30 Hz，光斑密度15%左右；Active FX模式：適用于瘢痕疙瘩較重、顏色較深部位，能量密度100～150 mJ/cm，頻率40～60 Hz，光斑密度50%左右。治療后立即冰敷30 min左右，并48 h內(nèi)間斷冰敷消腫，直至治療區(qū)域疼痛和紅腫消退。每次激光治療4周為1療程，共3個(gè)療程。

1.2.2 B組 采用CO點(diǎn)陣激光+得寶松(復(fù)方倍他米松注射液)治療。CO點(diǎn)陣激光治療方式同A組，將得寶松(上海先靈葆雅制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080062，規(guī)格：1 ml)與2%濃度利多卡因1∶1比例配伍，混合后以0.2 ml/cm劑量注射至患者瘢痕疙瘩部位，每個(gè)瘢痕疙瘩總注射量最大為1 ml。注射時(shí)間選擇在每次激光治療后，每4周注射一次。

1.2.3 C組 得寶松聯(lián)合CO點(diǎn)陣激光+PDL激光治療。激光治療方法及藥物治療方式同A組和B組，治療周期同前。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 溫哥華瘢痕量表(vancouver scar scale，VSS) 從色澤、血管分布、瘢痕柔軟度、厚度等4個(gè)維度評(píng)分對(duì)兩組患者治療前、治療6個(gè)月后瘢痕疙瘩變化進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)VSS評(píng)分予以比較。各維度從0分至5分分為5個(gè)等級(jí)，從低到高表示瘢痕嚴(yán)重程度逐漸增加。

1.3.2 療效 于治療6個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。顯效，瘢痕疙瘩充血、色素沉著改善，瘢痕區(qū)域約80%病變趨于平整和軟化，未見明顯增生；有效，瘢痕疙瘩充血、色素沉著有所緩解，瘢痕區(qū)域60%～80%病變趨于平整和軟化，未見明顯增生；無(wú)效，瘢痕疙瘩皮損僅≤30%區(qū)域趨于平整和軟化，且皮損處紅腫、疼痛，甚至出現(xiàn)新生瘢痕。臨床療效公式=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.3 TGF-β、MMP-9表達(dá)含量變化 于治療1個(gè)月后進(jìn)行檢測(cè)。取三組患者清晨肘部2 ml靜脈血，4000 r/min離心10 min，將分離出的血清采用酶聯(lián)免疫分析(ELISA)法進(jìn)行TGF-β、MMP-9水平檢測(cè)，所用試劑包括：酶標(biāo)儀(濟(jì)南博華，Backman DU530)、四甲基聯(lián)苯胺底物工作液(北京晶美生物工程)、MMP-9單抗、TGF-β單抗等。在測(cè)出吸光值后繪制曲線，根據(jù)濃度標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算TGF-β、MMP-9表達(dá)含量。

1.3.4 不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率 隨訪期間觀察三組患者是否發(fā)生治療區(qū)域疼痛、血腫、瘙癢、皮膚感染、色素沉著及皮膚萎縮等不良反應(yīng)，以及瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)情況，復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后VSS評(píng)分 三組患者治療前色澤、血管分布、瘢痕柔軟度、厚度等4個(gè)維度及VSS總評(píng)分比較，未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療6個(gè)月后，三組色澤、血管分布、瘢痕柔軟度、厚度、VSS總分較治療前降低，C組優(yōu)于A組、B組(<0.05，表2)，但B組和C組未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 療效 A、B、C組總有效率分別為86.49%、83.78%、94.60%，其中A組和B組未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(>0.05)，而C組療效優(yōu)于A組和B組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05，表3)。

2.3 TGF-β、MMP-9含量變化 三組患者治療前TGF-β、MMP-9含量未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療1個(gè)月后，三組TGF-β、MMP-9表達(dá)含量較治療前顯著改善(<0.05)；C組TGF-β、MMP-9表達(dá)顯著低于A組和B組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05)；而A組和B組比較，未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表4)。

2.4 治療后不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率 在治療后1個(gè)月時(shí)，A組2例(5.41%)瘢痕疙瘩治療區(qū)域出現(xiàn)部分色素沉著，B組3例(8.11%)出現(xiàn)顏色發(fā)紅、血管豐富情況，其余患者均未出現(xiàn)疼痛、血腫、瘙癢、皮膚感染、色素沉著及皮膚萎縮等不良反應(yīng)，且未見復(fù)發(fā)；在治療6個(gè)月時(shí)，患者色素沉著及顏色發(fā)紅等不良反應(yīng)基本消退，但三組均出現(xiàn)部分瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)情況，A、B、C組復(fù)發(fā)率分別為8.11%(3例)、5.41%(2例)及2.70%(1例)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=0.24，=0.98)。

3 討 論

瘢痕疙瘩因其浸潤(rùn)性、無(wú)自限性、高復(fù)發(fā)性等臨床特征，被視為一種難愈性良性皮膚腫瘤，若不及時(shí)予以干預(yù)，皮損區(qū)域結(jié)締組織可無(wú)限制增生，逐漸超過(guò)初始創(chuàng)面范圍，并伴有瘙癢、疼痛等表現(xiàn)，臨床治療頗為棘手。研究發(fā)現(xiàn)，受遺傳因素、免疫因素、地域特點(diǎn)等影響，我國(guó)瘢痕疙瘩發(fā)病率高于歐美國(guó)家白種、發(fā)病程度更嚴(yán)重，相應(yīng)的瘢痕疙瘩治療抵抗程度及治療后復(fù)發(fā)率亦高。由于瘢痕疙瘩病理機(jī)制尚未明確，使得當(dāng)前很多治療方案的療效仍存在不穩(wěn)定性。

CO點(diǎn)陣激光通過(guò)點(diǎn)陣式掃描激光束，對(duì)瘢痕皮損處產(chǎn)生熱損傷，從而啟動(dòng)自身皮膚組織再生修復(fù)機(jī)制，由于治療方向集中，可在有效刺激膠原、表皮細(xì)胞形成的同時(shí)，降低激光對(duì)患者角質(zhì)細(xì)胞的傷害。PDL激光主要依靠發(fā)揮封閉皮膚表面微小血管、破壞血管組織供給作用，來(lái)抑制瘢痕疙瘩的無(wú)限再生及浸潤(rùn)性侵襲，在改善皮損區(qū)域色素沉著、血管分布等方面，具有獨(dú)到優(yōu)勢(shì)。Ouyang等將CO點(diǎn)陣激光和PDL激光用于治療病機(jī)和病勢(shì)復(fù)雜的瘢痕疙瘩，二者聯(lián)用更具優(yōu)勢(shì)。然而提升瘢痕疙瘩區(qū)域恢復(fù)程度、降低不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)率，達(dá)到患者更好滿意度，臨床上往往仍需在激光治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合藥物注射治療。得寶松即復(fù)方倍他米松，是一類長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，在瘢痕疙瘩處注射后可緩慢釋放和吸收，具有穩(wěn)定的抗炎、促血管收縮、降低膠原纖維蛋白合成及抑制成纖維細(xì)胞增殖等諸多作用。

本研究分別采用CO點(diǎn)陣激光+PDL激光治療、CO點(diǎn)陣激光+得寶松治療、得寶松聯(lián)合CO點(diǎn)陣激光+PDL激光治療三種方案進(jìn)行探究，結(jié)果顯示三組色澤、血管分布、瘢痕柔軟度、厚度、VSS總分較治療前顯著降低，其中C組顯著優(yōu)于A組、B組(<0.05)，但A組和B組未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。A組、B組、C組總有效率分別為86.49%、83.78%、94.60%，C組總有效率高于A、B組。本研究結(jié)果不僅驗(yàn)證了兩種激光聯(lián)用的優(yōu)勢(shì)，更體現(xiàn)了兩種激光治療基礎(chǔ)上加藥物治療效果更佳。糖皮質(zhì)激素能在激光治療后抑制照射部位炎性反應(yīng)、加速瘢痕部位血管收縮，在治療過(guò)程中起到促進(jìn)作用。

TGF-β、MMP-9含量增加是瘢痕疙瘩形成過(guò)程中，多種細(xì)胞因子和細(xì)胞外基質(zhì)交互后的作用結(jié)果，是成纖維沉積瘢痕形成的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，三組TGF-β、MMP-9表達(dá)含量較治療前顯著改善，C組TGF-β、MMP-9表達(dá)顯著低于A組和B組，而A組和B組比較，未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示聯(lián)合治療方案能夠更好抑制成纖維細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞異常增殖、控制炎性介質(zhì)。此外，在隨訪中發(fā)現(xiàn)，在治療后1個(gè)月，A組2例瘢痕疙瘩治療區(qū)域出現(xiàn)部分色素沉著，B組3例出現(xiàn)顏色發(fā)紅、血管豐富情況，其余患者均未出現(xiàn)疼痛、血腫、瘙癢、皮膚感染、色素沉著及皮膚萎縮等不良反應(yīng)，且未見復(fù)發(fā)，雖在治療6個(gè)月時(shí)，患者色素沉著及顏色發(fā)紅等不良反應(yīng)基本消退，但三組均出現(xiàn)部分瘢痕疙瘩出現(xiàn)情況。A、B、C組復(fù)發(fā)率分別為8.11%(3例)、5.41%(2例)及2.70%，表明聯(lián)合治療對(duì)降低不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)率效果較為顯著。

綜上所述，得寶松聯(lián)合CO點(diǎn)陣激光、PDL治療瘢痕疙瘩療效確切，安全性高，有效促進(jìn)瘢痕組織恢復(fù)，在治療瘢痕疙瘩中具有較好應(yīng)用價(jià)值。