經(jīng)顱直流電刺激配合丁苯酞對腦梗死后血管性認(rèn)知障礙患者的影響

張留強，尤書德，王松林

(1.鄢陵醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 許昌 461200；2.許昌市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 許昌 461000)

血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)屬于急性腦梗死后并發(fā)癥，發(fā)病率約為80%，且逐年呈5%～7%增長趨勢，由彌散性、多灶性、缺血性損害共同參與引起，嚴(yán)重?fù)p害記憶、認(rèn)知、行為等功能[1]。丁苯酞屬于神經(jīng)保護藥，可調(diào)節(jié)腦細(xì)胞能量代謝，減輕腦損傷，改善腦缺血區(qū)記憶障礙，進(jìn)而減緩認(rèn)知功能下降[2]，但恢復(fù)較慢，部分患者療效不佳。經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)通過恒定電流可調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞活動，改善大腦皮質(zhì)興奮性，同時tDCS為無創(chuàng)治療，安全性較高[3]。本研究以tDCS聯(lián)合丁苯酞治療腦梗死后VCI患者，旨在分析其對疾病腦干誘發(fā)電位及外周血神經(jīng)遞質(zhì)的影響?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經(jīng)鄢陵醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，選取2019年4月至2021年6月鄢陵醫(yī)院86例腦梗死后VCI患者，采用計算機隨機數(shù)字表法分為常規(guī)組(n=43)和治療組(n=43)。常規(guī)組男25例，女18例；年齡53～68歲，平均(59.77±2.13)歲；合并癥類型：冠心病6例，高血壓14例，糖尿病15例。治療組男24例，女19例；年齡52～68歲，平均(59.12±2.07)歲；合并癥類型：冠心病7例，高血壓16例，糖尿病14例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入：(1)腦部MRI或CT檢查確診為腦梗死；(2)符合《血管性認(rèn)知功能障礙治療和診斷指南》[4]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)患者家屬自愿參加本次研究，并簽署知情同意書；(4)對本研究藥物無禁忌或過敏。排除：(1)嚴(yán)重精神功能損傷；(2)既往有癲癇病史；(3)其他神經(jīng)系統(tǒng)引起認(rèn)知障礙；(4)精神分裂癥、抑郁癥。

1.3 治療方法兩組均接受降壓、營養(yǎng)神經(jīng)、降糖、改善血液循環(huán)等常規(guī)治療。常規(guī)組接受丁苯酞(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100041)治療，靜脈滴注，劑量每次100 mL，每日2次，連續(xù)治療1個月。治療組在常規(guī)組基礎(chǔ)上輔助tDCS，采用智能電刺激器(四川省智能電子實業(yè)公司，型號ZN8020)治療，選取4.5 cm×5.5 cm刺激電極，陽性電極選取腦電圖10-20系統(tǒng)Fz位于前額葉，陰性電極選取腦電圖10-20系統(tǒng)F3、F4位于前額葉背外側(cè)，陽極置于F3，陰極置于F4電流強度1.1 mA，刺激電流密度0.04 mA·cm-2，每次3 000脈沖，時間20 min，早晚各 1次，每周5次，連續(xù)治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)(1)認(rèn)知功能。治療前后兩組分別采用簡易精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)、長谷川簡易智能量表(Hasegawa dementia scale revised，HDS-R)評估認(rèn)知功能；MMSE評分(0～30分)可評定患者智力狀態(tài)及記憶力，包括語言能力、注意力、計算力、記憶力、回憶力、定向力等6個維度，MMSE評分<25分為認(rèn)知障礙，MMSE評分≥25分為認(rèn)知功能正常，分?jǐn)?shù)與認(rèn)知功能呈正相關(guān)；HDS-R評分包含計算、記憶功能、定向力、物體銘記命名、回憶常識等5個維度，滿分為0～32.5分，分值與智力呈正相關(guān)。(2)側(cè)支循環(huán)血流速度。治療前后兩組分別行腦多普勒超聲(TCD，德國西門子公司DWL型超聲診斷儀)檢查大腦前動脈(anterior cerebral artery，ACA)、大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)、大腦后動脈(posterior cerebral artery，PCA)血流速度。(3)腦干聽覺誘發(fā)電位。治療前后兩組分別行肌電圖神經(jīng)誘發(fā)電位儀(成都丹迪商貿(mào)有限公司，型號KEYPOINT)檢查腦干聽覺誘發(fā)電位，記錄電極(頭頂)、參考電極(雙耳垂)、前額(A1、A2)、接地(FP2)，電極阻抗<58 Ω，帶通(100～300 Hz)腦干聽覺誘發(fā)電位。(4)外周血神經(jīng)遞質(zhì)。治療前后分別抽取兩組晨起空腹肘靜脈血4 mL，2 500 r·min-1離心取血清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測熱休克蛋白70(heat shock protein 70，HSP70)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)水平。(5)不良反應(yīng)發(fā)生情況。統(tǒng)計治療過程中兩組出現(xiàn)的不良反應(yīng)(頭痛、惡心)。

2 結(jié)果

2.1 認(rèn)知功能治療前，兩組HDS-R、MMSE評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，治療組HDS-R、MMSE評分高于常規(guī)組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組HDS-R、MMSE評分比較分)

2.2 側(cè)支循環(huán)血流速度治療前，兩組ACA、MCA、PCA血流速度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，治療組ACA、PCA血流速度低于常規(guī)組，MCA血流速度高于常規(guī)組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組側(cè)支循環(huán)血流速度比較

2.3 腦干聽覺誘發(fā)電位治療前，兩組波Ⅲ波幅、波Ⅴ潛伏期、波Ⅲ潛伏期、波Ⅰ潛伏期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，治療組波Ⅲ波幅高于常規(guī)組，波Ⅴ潛伏期、波Ⅲ潛伏期、波Ⅰ潛伏期短于常規(guī)組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組腦干聽覺誘發(fā)電位比較

2.4 外周血神經(jīng)遞質(zhì)治療前，兩組CGRP、Hcy、HSP70、BDNF比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，治療組CGRP、BDNF高于常規(guī)組，Hcy、HSP70低于常規(guī)組(P<0.05)。數(shù)據(jù)見表4。

表4 兩組外周血神經(jīng)遞質(zhì)比較

2.5 不良反應(yīng)治療過程中，治療組出現(xiàn)1例頭痛，1例惡心，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.65%(2/43)；常規(guī)組出現(xiàn)2例頭痛，1例惡心，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.98%(3/43)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.999)。

3 討論

急性腦梗死后引起腦部血流供應(yīng)障礙，患者腦組織發(fā)生壞死致使產(chǎn)生VCI，隨著病情進(jìn)一步發(fā)展，可導(dǎo)致患者失去獨立意識，丟失自理能力，影響患者認(rèn)知功能[5]。

目前臨床治療VCI患者多采用丁苯酞，其具有多種藥理作用，可改善缺血細(xì)胞微環(huán)境，縮小缺血區(qū)面積，減輕缺血對腦組織損害，改善能量代謝，從而改善患者認(rèn)知障礙；還可緩解血管痙攣，抑制血栓素合成，提高腦血流量，進(jìn)而阻礙自由基生成，減小梗死面積，保護認(rèn)知功能區(qū)腦細(xì)胞，促進(jìn)恢復(fù)認(rèn)知功能[6-7]。宋鴻寅[8]研究發(fā)現(xiàn)，tDCS通過刺激對應(yīng)腦區(qū)可激活患者大腦功能區(qū)域，有效改善認(rèn)知功能，可促進(jìn)疾病良好轉(zhuǎn)歸。tDCS通過放置于患者頭部電極片，以微弱直流電改變神經(jīng)細(xì)胞電荷分布，形成恒定電場，提高神經(jīng)可塑性，刺激靜息膜電位產(chǎn)生超極化，從而調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性，改善大腦功能；還可通過調(diào)節(jié)Ca2+水平，增強突觸傳遞功能，加強VCI患者認(rèn)知及學(xué)習(xí)功能[9-10]。唐朝正等[11]、袁盈盈[12]指出，tDCS可改善腦血流量，通過陽極持續(xù)刺激可舒張血管，提高血液流速，調(diào)節(jié)缺血區(qū)微循環(huán)，進(jìn)而改善免疫抑制，減輕神經(jīng)元損傷，促進(jìn)VCI患者認(rèn)知功能恢復(fù)；tDCS可通過改變認(rèn)知功能區(qū)域連接性，影響腦血流量速度，降低神經(jīng)遞質(zhì)水平，對大腦皮質(zhì)興奮產(chǎn)生抑制，從而改善VCI患者認(rèn)知功能。本研究結(jié)果表明，治療后，治療組HDS-R評分、MMSE評分、MCA血流速度均高于常規(guī)組，ACA、PCA血流速度低于常規(guī)組，提示tDCS聯(lián)合丁苯酞治療VCI患者效果顯著，可調(diào)節(jié)腦部循環(huán)血流量，有效改善患者認(rèn)知功能。腦干聽覺誘發(fā)電位可診斷后循環(huán)缺血，對監(jiān)控病情發(fā)展具有定側(cè)、定位作用，可判別外周前庭功能、中樞前庭功能損傷程度，檢測出患者腦功能障礙。本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組波Ⅲ波幅高于常規(guī)組，波Ⅴ潛伏期、波Ⅲ潛伏期、波Ⅰ潛伏期短于常規(guī)組，可能與tDCS刺激患者神經(jīng)核、促進(jìn)中樞功能恢復(fù)、進(jìn)而改善腦干聽覺誘發(fā)電位有關(guān)。

相關(guān)文獻(xiàn)報道，患者發(fā)生腦梗死后，腦部呈缺血缺氧狀態(tài)，機體外周血神經(jīng)遞質(zhì)水平出現(xiàn)改變，對于控制病情發(fā)展意義重大[13]。CGRP通過作用于CGRP受體，可調(diào)節(jié)機體循環(huán)系統(tǒng)，改善神經(jīng)系統(tǒng)功能；同時可抑制Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致ATP酶活性喪失，促進(jìn)血管擴張。CGRP在缺血缺氧狀態(tài)下，可改善氧化應(yīng)激，減少丙二醛生成，減輕腦損傷，進(jìn)而改善缺血區(qū)腦血流灌注[14]。BDNF可促使神經(jīng)元表達(dá)，調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性，增強海馬突觸傳遞，進(jìn)而改善記憶功能。本研究結(jié)果表明，治療后治療組CGRP、BDNF高于常規(guī)組，Hcy、HSP70低于常規(guī)組，分析認(rèn)為tDCS刺激可減輕神經(jīng)元損傷，增強腦血流速度，提高缺血區(qū)血氧飽和度，調(diào)節(jié)機體Ca2+水平，增強突觸可塑性，改善皮質(zhì)興奮性；同時tDCS刺激產(chǎn)生恒定電場，調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性，促進(jìn)神經(jīng)元產(chǎn)生，進(jìn)而調(diào)節(jié)機體神經(jīng)遞質(zhì)水平，提高學(xué)習(xí)能力，促進(jìn)改善患者認(rèn)知功能。因此兩者聯(lián)合治療VCI可調(diào)節(jié)患者神經(jīng)功能，改善認(rèn)知功能。

綜上所述，tDCS配合丁苯酞治療VCI可調(diào)節(jié)患者神經(jīng)遞質(zhì)水平，改善認(rèn)知功能區(qū)腦血流灌注，改善認(rèn)知功能，效果顯著。